بازگشت

    ضوابط ثبت و ورود فرآورده های بیولوژیک

    دانلود فایل

    تاریخ آخرین بروز رسانیچهارشنبه ۲۲ مهر ۱۳۹۴

    ضوابط ثبت و ورود فرآورده های بیولوژیک

    فهرست مطالب

    1.         تاریخچه بازنگری.. 3

    2.         مقدمه. 4

    3.          هدف..................................................................................................................................................................................................4

    4.         دامنه کاربرد 4

    5.          تعاریف...............................................................................................................................................................................................4

    6.          کلیات..................................................................................................................................................................................................5

    7.          مسئولیت ها.............................................................................................................................................. .........................................6

    8.         مراحل ثبت فرآورده وارداتی.. 6

    9.         مراحل ثبت فرآورده تولیدی.. 8

    10.       منابع. 10

    11.       پیوست.. 10

    جدول توزیع نسخ

     

    محل نگهداری

    تعداد سند

    نسخه اصلی

    اداره بیولوژیک

    1 نسخه

    نسخه کپی برابر اصل

    ریاست اداره بازرسی فنی

    واحد سیستم مدیریت کیفیت

     

    1 نسخه

    1 نسخه

     

    این نسخه، تحت کنترل و غیرقابل تغییر است.

    هر گونه­ای تغییری در این سند، باید بر اساس دستورالعمل SOP-DPNA-GIO-005 انجام شود.

    تعداد کل صفحات این ضابطه،  62 صفحه می باشد.

    1.تاریخچه بازنگری

    شماره بازنگري

    تاريخ بازنگري

    شرح مختصربازنگری

     

    صفحات مورد بازنگري

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

    *بازرسین باید از معتبر بودن آخرین نسخه این سند اطمینان حاصل کنند.

    2.مقدمه

    مطابق قانون ورود و ساخت هر نوع دارو و يا فرآورده بيولوژيك و عرضه و فروش آنها در داخل كشور و يا صدور آن به خارج از كشور مستلزم اجازه قبلي از وزارت بهداشت، درمان و آموزش پزشكي و اخذ پروانه و يا مجوز لازم مي باشد.

    1. هدف

    این ضابطه به منظور اجرای آئین نامه ثبت دارو در سازمان غذا و دارو مصوب 17/10/93 تدوین شده است.

    4.دامنه کاربرد

    اين ضابطه برای اجرای فرآیند ثبت فرآورده های بیولوژیک و آشنایی با مراحل و مستندات مورد نیاز برای درخواست ثبت در اداره بیولوژیک سازمان غذا و دارو کاربرد دارد.

    5.تعاریف

    • واکسن ها: واکسن فرآورده بیولوژیکی است که سیستم ایمنی را در مقابله با بیماری مرتبط تقویت می نماید. فرآورده حاوی میکرو ارگانیسم زنده، ضعیف شده، اصلاح ژنتیکی شده و یا کشته شده، سم ترشح شده و یا آنتی ژن سطحی میکرو ارگانیسم می باشد.

    • فرآورده مشتق از پلاسما: محصولات مشتق از پلاسما گروهی از فرآورده های دارویی هستند که به وسیله فرآیند پالایش از پلاسمای انسان تهیه می شوند. این محصولات شامل آلبومین، ایمونوگلوبولین های نرمال و هایپر ایمیون، فاکتورهای انعقادی (مثل فاکتورهای هفت، هشت، نه، یازده، سیزده، پروترومبین کمپلکس، فون ویلبراند و فیبرینوژن)، فاکتورهای ضد انعقاد (مثل پروتئین C) و مهار کننده های پروتئاز (مثل آنتی ترومبین، آنتی تریپسین آلفا یک و مهار کننده C1) می باشد.

    • ایمونوگلوبولین های درمانی: فرآورده حاوی ایمونوگلوبولین و یا بخشی از ایمونوگلوبولین استخراج شده از پلاسمای حیوانی که در برابر آنتی ژن خاصی ایمن شده باشد.

    • فرآورده های نوتركیب:  فرآورده های نوترکیب پروتئین هایی هستند که از طریق انتقال مواد ژنتیک و یا نوترکیب به میکرو ارگانیسم زنده تولید می شوند. تکنولوژی نوترکیب شامل برش و اتصال دوباره ژنوم میزبان با یک توالی ژن خارجی می باشد که حاوی اطلاعات ژنتیکی لازم برای تولید پروتئین مورد نظر تحت شرایط خاص می باشد.

    • پادتن های تک دودمانی (آنتی بادی مونوكلونال) :یک مولکول ایمونوگلوبولین دارای توالی از آمینو اسیدهای اختصاصی است که فقط با آنتی ژن اختصاصی که منجر به تحریک تولید آن از سلولهای لنفوئیدی می شود و یا آنتی ژن مشابه آن واکنش می دهد. آنتی بادی هایی که توسط رده های سلولی نامیرا (هیبریدوما) که از سلولهای B مشتق شده اند تولید می شوند تحت عنوان آنتی بادی های مونوکلونال نامیده می شوند.

    • فرآورده های بافت، سلول و ژن درمانی: فرآورده های مهندسی بافت، سلول درمانی سوماتیک، سلول درمانی با سلول های بنیادین و ژن درمانی که از راه‌هاي فارماكولوژيك، ايمونولوژيك، متابوليك یا ترمیمی جهت درمان، کنترل يا پيشگيري از بيماري‌ها در انسان استفاده می شوند.

    6.کلیات

    1. ثبت فرآورده منوط به وجود نام فرآورده در فهرست رسمی داروهای ایران است. در غیر این صورت متقاضی باید ابتدا با ارائه مدارک و مستندات مورد نیاز نسبت به طرح موضوع در شورای بررسی و تدوین دارو های ایران بر اساس ضوابط جاری سازمان غذا و دارو اقدام نماید. مستندات مورد نیاز و مراحل کار در سایت سازمان غذا و دارو درج شده است.

    2. ارزیابی فرآورده های جدیدی که برای اولین بار در ایران تولید می شوند و مشابه آنها در سایر کشور­­­ ­ها تولید و یا ثبت نشده است بر عهده شورای بررسی و تدوین دارو های ایران بوده و در صورت اثبات ادعا و ورود به فهرست رسمی دارو های ایران، مراحل ثبت این قبیل فرآورده ها انجام خواهد شد.

    3. ثبت و واردات واکسن تنها از منابع دارای تأییدیه سازمان های بین المللی از جمله WHO PQ، EMA  و USFDA مجاز است.  

    4. ثبت و واردات فرآورده های نوترکیب علاوه بر مندرجات این ضابطه تابع ضوابط ثبت داروهای بیولوژیک نوترکیب و    پادتن های تک دودمانی (آنتی بادی های مونوکلونال) ابلاغ شده به شماره 19535/665/د مورخ 27/12/92 (پیوست شماره 1) می باشد.

    5. ثبت و واردات فرآورده های بافت، سلول و ژن درمانی علاوه بر مندرجات این ضابطه تابع ضوابط ثبت و ورود فرآورده های بافت، سلول و ژن درمانی (پیوست شماره 2) می باشد.

    6. بررسی ثبت به طور کلی در دو مسیر صورت می پذیرد. در مسیر اول مراحل و زمان بندی تعریف شده در این سند برای کلیه فرآورده های تولید داخل و وارداتی در شرایط معمول اعمال می شود و مدت آن تقریبا یک سال است و مسیر دوم مسیر تسریع شده است که در آن مراحل و زمان بندی بررسی کارشناسی برای دسترسی به موقع به فرآورده در جامعه کوتاه تر شده و حداکثر 60 روز کاری است. بدیهی است فاصله زمان مکاتبه با شرکت و پاسخ گویی شرکت در این محدوده های زمانی لحاظ نمی گردد. مسیربندی درخواست ها بر عهده ادارخ کل امور دارو است.

    ثبت و واردات فرآورده های بیولوژیک توسط شرکت هایی مجاز است که در اداره کل ثبت شرکت ها و مؤسسات غیر تجاری به ثبت رسمی رسیده و دارای مجوز فعاليت از اداره کل نظارت و ارزیابی دارو و مواد مخدر برای ثبت و واردات  فرآورده‌های دارویی هستند. مجوز فعاليت دارویی شرکت وارد کننده با ارسال مدارک زیر صادر می‌شود:

    • تصویر اساس نامه شركت با موضوع فعالیت داروسازی/ بیولوژیک

    • روزنامه رسمی ثبت شرکت و آخرین تغییرات

    • رزومه تحصیلی و شغلی هیئت مدیره و مدیر عامل

    • گواهی عدم سوء پیشینه کیفری مؤثر برای هیئت مدیره و مدیر عامل

    • احراز  شرایط و امکانات فنی و اجرایی مناسب

    1. موافقت اصولی احداث واحد تولیدی بعد از ارسال مدارک ذیل با اعتبار سه سال صادر شده و متقاضی موظف است در این مدت شرایط لازم را اخذ و برای دریافت پروانه تولید اقدام نماید.

    • تصویراساس نامه ثبت شركت با موضوع فعالیت داروسازی/ بیولوژیک

    • روزنامه رسمی ثبت شرکت و آخرین تغییرات

    • رزومه تحصیلی و شغلی هیئت مدیره و مدیر عامل

    • گواهی عدم سوء پیشینه کیفری موثر برای هیئت مدیره و مدیر عامل

    • تأیید محل احداث کارخانه توسط اداره کل نظارت و ارزیابی دارو و مواد مخدر

    • خلاصه پروژه تولید شامل خط مشی ها، اهداف کوتاه و بلند مدت، برنامه ریزی زمانی راه اندازی، مطالعات توجیه اقتصادی و وضعیت سرمایه‌گذاری به تأیید هیئت مدیره

    1. متقاضیان تولید در صورتی می توانند اقدام به دریافت پروانه تأسیس نمایند که مجوز لازم را از کمیسیون قانونی ماده 20 دریافت نموده باشند. پروانه فعالیت پس از ايجاد ساختمان ها، تأسيسات، نصب ماشين‌آلات و تجهيزات، رفع نقایص، تأیید بازرسی فنی و ارائه مستندات ذیل صادر می‌گردد:

    • مجوز وزارت صنایع

    • معرفی مسئول فنی واجد شرایط

    • تأییدیه محل تولید از نظر انطباق با اصول GMP توسط کارشناسان اداره بیولوژیک

    • پرداخت هزینه های مربوط به صدور پروانه فعالیت

      بهره برداری از واحد تولید فرآورده های بیولوژیک منوط به رعایت شرایط GMP و حضور مسئول فنی طبق ضوابط ابلاغی سازمان خواهد بود.

    1. مسئولیت ها

     اين ضابطه باید توسط تمامي شرکت های فعال در زمينه توليد، واردات، توزيع و استفاده از فرآورده‌هاي بیولوژیک اجرا گردد. عملكرد اين شرکتها از سوي اداره کل نظارت بر دارو و مواد مخدر به طور مستمر كنترل مي‌گردد.

    8.مراحل ثبت فرآورده وارداتی 

    1. اخذ رأی موافقت اولیه برای شروع فرآیند بررسی ثبت از کمیسیون قانونی ماده 20 تشخیص الزامی است. برای این منظور متقاضی باید طی نامه رسمی، موافقت با بررسی ثبت فرآورده را با ارائه مستندات زیر درخواست نماید:

    • فرم معرفی اولیه فرآورده برای ثبت (شماره B-MA-F-01-01) (ضمیمه 1)

    • تصویر برگه نمایندگی انحصاری از شرکت دارنده پروانه فرآورده

    • تصویر پروانه مسئول فنی

    1. متقاضیانی که موافقت اولیه ثبت از کمیسیون قانونی را کسب نموده اند باید در مدت 6 ماه نسبت به ارائه  مدارک و مستندات مورد نیاز به شرح زیر برای شروع بررسی ثبت اقدام نمایند:

    • اصل CPP با مهر سفارت ایران در کشور مبدا

    • پرونده فرآورده در فرمت CTD به صورت الکترونیک

    • چک لیست تکمیل شده بررسی مقدماتی پرونده با تأیید مسئول فنی

    • فیش پرداخت هزینه ثبت

    • اصل برگه نمایندگی انحصاری با مهر تأیید سفارت ایران

    • نامه تأیید قیمت ارزی توسط کمیسیون قیمت گذاری

    1. ارزیابی اولیه مدارک ارسالی  در مدت 10 روز کاری پس از دریافت مدارک انجام شده و در صورت کامل نبودن، مدارک به شرکت عودت داده می شود.

    2. شرکت یک بار مجاز به تحویل مجدد مدارک کامل پس از ارزیابی اولیه می باشد.

    3. زمان شروع  بررسی پرونده پس از ارزیابی اولیه با اولویت تاریخ درخواست، تعیین شده و به شرکت اعلام می شود.

    4. بخش 4 و 5 پرونده ارسالی دارو توسط اداره نظارت بر مطالعات بالینی بررسی خواهد شد و نتیجه از طریق اداره بیولوژیک به شرکت اطلاع رسانی می گردد. 

    5. بررسی مستندات ثبت بر اساس الگوی CTD و با استناد به  راهنما های بین المللی ICH، EMA، US FDA و راهنمای اختصاصی هر واکسن در WHOTRS می باشد.

    6. در صورت لزوم انجام مطالعه Bridging  روی جمعیت ایرانی درخواست می شود.

    7. پس از اتمام بررسی پرونده، نمونه فرآورده برای بررسی آزمایشگاهی درخواست می گردد.

    8. به همراه نمونه باید نتایج آنالیز، خلاصه پروتکل و استاندارد های مورد نیاز با هماهنگی آزمایشگاه کنترل ارائه شود.

    9. درصورت لزوم بازدید GMP خط تولید و On site evaluation  پس از اتمام بررسی مستندات و نمونه انجام می شود.

    10. 6 ماه پس از شروع بررسی کارشناسی، نتیجه طی نامه رسمی به شرکت وارد کننده اعلام شده و شرکت موظف به ارائه پاسخ کلیه موارد درخواستی در مدت حداکثر 3 ماه خواهد بود. چنانچه مستندات ارائه شده ناقص بوده و یا بعد از مهلت تعیین شده، عودت داده شده و فرآیند ثبت باید مجددا آغاز شود. 

    11. پس از تکمیل مراحل بررسی ثبت، موضوع در کمیسیون قانونی تشخیص برای صدور پروانه طرح و نتیجه طی نامه به شرکت اعلام خواهد شد.

    12. صدور پروانه مطابق ضوابط جاری اداره کل نظارت و ارزیابی دارو و مواد مخدر توسط اداره بررسی و ثبت دارو و با هماهنگی اداره بیولوژیک انجام می شود.

    13. پس از ثبت، شرکت متعهد به ارائه مدارک و مستندات لازم و یا نمونه برای هر سری ساخت وارداتی و اخذ مجوز توزیع قبل از توزیع فرآورده می باشد.

    14. شرکت متعهد به اطلاع رسانی عوارض جانبی پس از مصرف و پیگیری شکایات و انجام مطالعات PMS و رعایت ضوابط فراخوانتی داروها (ریکال) است. 

    15. شرکت متعهد به اعلام تغییرات مطابق ضوابط جاری این اداره کل است.

    16. مدت اعتبار پروانه ثبت دارو حداکثر 4 سال است و متقاضی باید 6 ماه قبل از انقضاء اعتبار نسبت به ارسال مدارک تمدید پروانه طبق ضوابط اقدام نماید.

    17. توزیع داروها تنها از طریق شرکت های توزیع کننده مجهز به زنجیره سرد مورد تأیید اداره کل نظارت و ارزیابی دارو و مواد مخدر پس از دریافت مجوز توزیع از اداره بیولوژیک مجاز است.

    9.مراحل ثبت فرآورده تولیدی 

    1. اخذ موافقت اولیه برای شروع فرآیند بررسی ثبت با ارائه مستندات زیر برای فرآورده های موجود در فهرست رسمی دارو های ایران الزامی است. 

    • فرم معرفی اولیه فرآورده برای ثبت (شماره B-MA-F-01-01) (ضمیمه 1)

    • معرفی مرکز یا مراکز تولید و کنترل فرآورده شامل مراکز طرف قرارداد

    • ارائه قرارداد و یا پیش نویس قرارداد انتقال تکنولوژی (در صورت کاربرد)

    • گزارش مختصر فعالیت های صورت گرفته در زمینه تحقیق و توسعه  

    • تصویر پروانه مسئول فنی

    1. متقاضیانی که موافقت اولیه ثبت را کسب نموده اند باید در مدت یک سال نسبت به پرداخت هزینه ثبت و ارائه پرونده مقدماتی فرآورده به صورت الکترونیک برای شروع بررسی ثبت اقدام نمایند.

    2. پرونده مقدماتی فرآورده حاصل از تولید سه سری ساخت صنعتی، حداقل باید شامل اطلاعات زیر باشد:

    • معرفی پروژه تولید به صورت خلاصه در حداکثر 2 صفحه 

    • نام و آدرس سازنده

    • پروتکل مطالعات بالینی

    • اطلاعات کیفی پایه شامل: 

      • شناسایی

      • خواص شیمیایی، بیولوژیک و فیزیکی ماده مؤثره

      • قدرت اثر

      • خلوص/ ناخالصی ها

      • شکل دارویی

      • پایداری

      • روش تولید شامل جزئیات فرآیندهای تولید و فرمولاسیون و لیست مواد جانبی

      • روش پرکنی و بسته بندی با ذکر نام محل

      • روش های آنالیز

    • نکات مورد توجه در ارزیابی زیست محیطی

    • سوابق مطالعات قبلی با فرآورده های مشابه (در صورت کاربرد)

    1. بررسی مستندات ثبت بر اساس الگوی CTD و با استناد به راهنما های بین المللی ICH، EMA، US FDA  و راهنمای اختصاصی هر واکسن در WHOTRS می باشد.

    2. ارزیابی اولیه مدارک ارسالی در مدت 10 روز کاری پس از دریافت مدارک انجام شده و در صورت کامل نبودن، مدارک به شرکت عودت داده می شود.

    3. شرکت یک بار مجاز به تحویل مجدد مدارک کامل پس از ارزیابی اولیه می باشد. 

    4.  زمان شروع  بررسی پرونده پس از ارزیابی اولیه با اولویت تاریخ درخواست، تعیین شده و به شرکت اعلام می شود.

    5. همزمان با بررسی پرونده مقدماتی، نمونه فرآورده برای بررسی آزمایشگاهی درخواست می گردد.

    6. به همراه نمونه باید نتایج آنالیز، خلاصه پروتکل و استاندارد های مورد نیاز با هماهنگی آزمایشگاه کنترل ارائه شود.

    7. بررسی امکانات تولید و کنترل و بازدید  On site evaluationپس از اتمام بررسی پرونده مقدماتی انجام خواهد شد. 

    8. 6 ماه پس از شروع بررسی کارشناسی، نتیجه طی نامه رسمی به شرکت تولید کننده اعلام شده و شرکت موظف به ارائه پاسخ کلیه موارد درخواستی در مدت حداکثر یک سال خواهد بود. در صورتی که تحقق یافتن مورد درخواستی به زمانی بیش از مهلت تعیین شده نیاز داشته باشد، شرکت باید دلایل کافی و قابل قبول را برای تمدید مهلت، طی نامه رسمی اعلام نماید. در غیر این صورت به مکاتبات پس از اتمام مهلت تعیین شده پاسخ داده نشده و  فرآیند ثبت باید مجددا آغاز شود. 

    9. در صورت تأیید بخش کیفی و تأیید نتایج بالینی توسط کمیته نظارت بر مطالعات بالینی، تولید سری ساخت مورد استفاده در مطالعه بالینی باید با هماهنگی و حضور کارشناسان اداره بیولوژیک انجام شود.

    10. مجوز توزیع سری ساخت مورد استفاده در مطالعه بالینی مطابق ضوابط صدور مجوز توزیع توسط اداره بیولوژیک صادر می گردد. 

    11. برقراری شرایط GMP برای تولید فرآورده مورد استفاده در داوطلب انسانی الزامی است. 

    12. انجام مطالعه بالینی مطابق ضوابط اعلام شده از سوی سازمان غذا و دارو صورت می گیرد.

    13. پس از تأیید سلامت و اثر بخشی فرآورده باید پرونده جامع فرآورده در الگوی CTD به اداره بیولوژیک ارائه شود. در این مرحله مطالعات یکنواختی تولید، پایداری، اعتبار سنجی و مطالب بسته بندی، برجسب و بروشور فرآورده بررسی می گردد. نتیجه بررسی پس از 3 ماه از زمان دریافت CTD اعلام خواهد شد.  

    14. پس از تکمیل مراحل بررسی ثبت، موضوع در کمیسیون قانونی تشخیص برای صدور پروانه طرح و نتیجه طی نامه به شرکت اعلام خواهد شد.

    15. صدور پروانه مطابق ضوابط جاری اداره کل نظارت و ارزیابی دارو و مواد مخدر توسط اداره بررسی و ثبت دارو و با هماهنگی اداره بیولوژیک انجام می شود.

    16. پس از ثبت شرکت متعهد به ارائه مدارک و مستندات لازم و یا نمونه برای هر سری ساخت و اخذ مجوز توزیع قبل از توزیع فرآورده می باشد.

    17. شرکت متعهد به اطلاع رسانی عوارض جانبی پس از مصرف و پیگیری شکایات و انجام مطالعات PMS و رعایت ضوابط فراخوانی داروها (ریکال) است. 

    18. شرکت متعهد به اعلام تغییرات مطابق ضوابط جاری این اداره کل است.

    19. مدت اعتبار پروانه صادره حداکثر 4 سال می باشد و متقاضی باید 6 ماه قبل از انقضاء اعتبار نسبت به ارسال مدارک تمدید پروانه اقدام نماید.

    20. توزیع داروها صرفا از طریق شرکت های توزیع کننده مجهز به زنجیره سرد مورد تأیید اداره کل نظارت و ارزیابی دارو و مواد مخدر پس از دریافت مجوز توزیع از اداره بیولوژیک مجاز است.

    10.منابع

    • داخلی

    • آئین نامه ثبت دارو در سازمان غذا و دارو مصوب 17/10/93

    • مقررات داخلی

    • خارجی

     

    11.پیوست

    پیوست 1: فرم اطلاعات اولیه مورد نیاز برای دریافت موافقت اصولی ثبت (FRM-DPNA-BIO-001)

    پیوست2: ضوابط ثبت و ورود فراورده های بافت، سلول و ژن درمانی

    پیوست3: ضوابط ثبت داروهای بیولوژیک نوترکیب و پادتن های تک دودمانی (آنتی بادی های مونوکلونال)

    پیوست 1                     

    فرم اطلاعات اولیه مورد نیاز برای دریافت موافقت اصولی ثبت(FRM-DPNA-BIO-001)

      

    1. نام غیراختصاصی بین المللی  فرآورده به فارسي:

     

     

     

      (As on Label):2. نام تجاری

     

     

     

    3.  مواردمصرف تائید شده:

     

     

    4. شکل داروئی:

      5. نوع بسته بندی :

     

     

     

    6. راه مصرف:

     7. قدرت اثر /میزان ماده موثره :

     

     

     

    8. فرمولاسیون فرآورده:

     

     

    9. سلول و میکرو ارگانیسم بکار رفته در تولید :

     

     

    نوع سلول / میکرو ارگانیسم

    نقش در تولید

    نام و آدرس تولید کننده

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

    10. فهرست سایر مواد بیولوژیک استفاده شده در تولید و فرمولاسیون

     

    نام فرآورده

    نقش درتولید

    نام سازنده و کشور

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

    11. شماره و تاریخ ثبت محصول در کشور مبدا: 

     

     12. نام و آدرس سازنده محصول:

     

      13. نام و آدرس سازنده ماده اولیه/ بالک های مونو والان

     

    14. فهرست کشور های خریدار با ذکر شماره و تاریخ ثبت :

    نام کشور

    شماره ثبت

    تاریخ

     

     

     

     

     

     

     

     

     

    15. ارجحیت شکل دارویی و مقدار ماده موثره اعلام شده در مقایسه با سایرفرآورده های ثبت شده در ایران:

     

     

     

     

     

     

     

     

     

    16. مشخصات شرکت متقاضی

     تاريخ مجوز فعالیت:

     شماره مجوز فعالیت:

     

     

     تلفن:

    نمابر:

     

     

      آدرس:

     

     نام و نام خانوادگی مدیر عامل:

     

     پست الکترونيک مدیر عامل:

     

     

     

     نام و نام خانوادگی مسوول فنی:

     

     پست الکترونيک مسوول فنی:

     

     

    تایید مديرعامل (مهر و امضا)

    تایید مسوول فني (مهر و امضا)

     

     

          پیوست شماره 2:ضوابط ثبت و ورود فراورده های بافت، سلول و ژن درمانی

    • هدف

    این ضابطه به منظور اجرای ماده 2 آیین نامه ثبت فراورده های بافت، سلول و ژن درمانی مصوب 5/7/1393 تدوین شده است.

    • مقدمه

    فراورده های بافت، سلول و ژن درمانی، به عنوان فراورده بیولوژیک مشمول ضابطه ثبت و ورود فراورده های بیولوژیک می باشند و ارزیابی آنها در اداره بیولوژیک، اداره کل نظارت بر دارو و مواد مخدر انجام می شود.

    • دامنه کاربرد

    فراورده‌هاي حاصل از سلول يا بافت انسانی كه اثر بخشي آنها فارماکولوژیک، ایمونولوژیک متابولیک یا ترمیمی باشد شامل این ضابطه می شود. همچنین موارد زیر شامل این ضابطه نمی شوند:

    • ارگان های اهدایی از انسان که برای پیوند کامل اعضا (Whole organ transplantation) استفاده می شوند مانند قلب، کلیه، ریه و غیره

    • خون کامل و فراورده های مشتق از پلاسما

    • پیوند سلول های خون ساز مغز استخوان (Bone Marrow Transplantation)

    • مسئولیت

    - اين ضابطه باید توسط تمامي شرکت های فعال در زمينه توليد، واردات، توزيع و استفاده از فراورده‌هاي بافت، سلول و ژن درمانی اجرا گردد. عملكرد اين شرکتها از سوي اداره کل نظارت بر دارو و مواد مخدر به طور مستمر كنترل مي‌گردد.

    • کلیات

    - در صورت استفاده از بافت یا سلول از فرد مرگ مغزی و فرد فوت شده، نظارت بر اثبات مرگ مغزی (در صورتی که اهداکننده مصداق مرگ مغزی باشد)، صدور گواهی فوت، انجام مصاحبه با بازماندگان شخص فوت شده و دریافت رضایت اهدا از اولیای دم به تدوین دستورالعمل شرایط، از نظر ساختار و نیروی انسانی، مراکز مجاز برداشت بافت یا سلول از فرد فوت شده، تدوین برنامه آموزشی تیم های برداشت کننده بافت یا سلول، نظارت بر برداشت بافت یا سلول در مراکز مربوطه و کنترل کیفی عملکرد این مراکز، تدوین دوره ای برنامه توزیع بافت ها از مراکز فراهم آوری به بانک های بافت و نظارت بر حسن اجرای برنامه و صدور مجوز برداشت بافت یا سلول به مراکز مربوطه از وظایف اداره پیوند و بیماری های خاص معاونت درمان وزارت بهداشت، درمان و آموزش پزشکی باشد.

    - براي فراورده‌هاي بافت، سلول و ژن درمانی تركيبي، كه سلول يا بافت زنده به همراه تجهيزات پزشكي مي‌باشد، صرف نظر از نقش تجهيزات پزشكي به كار رفته بايد راه اثر فراورده مبنای طبقه بندی فراورده در نظر گرفته می شود. چنانچه راه اثر فراورده تركيبي فارماكولوژيك، ايمونولوژيك، متابوليك یا ترمیمی باشد صرف نظر از نقش تجهيزات پزشكي به كار رفته، فراورده مورد نظر ‌بيولوژيك در نظر گرفته مي‌شود.

    • تعاريف

    • الف- فراورده مهندسي بافت: شامل  بافت‌هاي طبیعی یا مهندسي شده، با یا بدون سلول است كه به منظور بازسازي، ترمیم يا جايگزيني بافت در انسان استفاده مي‌شود. منشا اين فراورده‌ها مي‌تواند انساني، حيواني و يا ترکیبی از آن ها باشد. سلول‌ها يا بافت‌ها ممكن است زنده يا غير زنده باشند. اين فراورده ممكن است حاوي ساير مواد مانند فراورده‌هاي سلولي، بيومولكول، بيومواد، مواد شيميايي، ماتريكس يا داربست (scaffold) باشند.

             ب- فراورده سلول درماني:  فراورده سلول درماني مي‌تواند از سلول های زنده و به صورت اتولوگ (از سلول‌هاي خود فرد)، آلوژينك (از سلول‌هاي فرد ديگر) يا زینوژينك (سلول‌هاي حيواني) توليد شود. که در طي فرايند فراوري تهيه مي‌شوند تا از راه‌هاي فارماكولوژيك، ايمونولوژيك، متابوليك یا ترمیمی جهت درمان، کنترل يا پيشگيري از بيماري‌ها در انسان استفاده شوند.

             ج- فراورده‌ ژن درماني: فراورده‌اي كه از راه مداخلات ژنتيكي در سلولهاي انسان یا حيوان و به منظور درمان، کنترل يا پيشگيري از بيماري‌ها در انسان استفاده شوند.

             د- فراورده‌هاي تركيبي: فراورده‌هايي هستند كه علاوه بر سلول یا بافت يك يا بيشتر از يك نوع از تجهيزات پزشكي در فرمولاسيون نهايي فراورده استفاده شده باشد.

    • الزامات و روند صدور مجوز ساخت

    1. ماده1-     الزامات و روند کلی صدور مجوز ساخت فراورده های بافت، سلول و ژن درمانی باید مطابق با ضوابط ثبت و ورود فراورده های بیولوژیک باشد.
      ماده2-     شركت متقاضي موظف به معرفی يك نفر به عنوان مسئول فني واجد شرايط قبل از شروع مراحل ثبت مي‌باشد.
      - مسئول فني  باید علاوه بر مدرك پایه دكتراي داروسازي یا دکترای پزشکی دارای تخصص لازم در زمینه های مرتبط و حداقل سه سال دارای تجربه کار تأیید شده در حوزه مرتبط باشد.
      - صلاحیت اولیه مسئول فني باید به تأیید کمیته فراورده های بافت، سلول و ژن درمانی، در اداره کل نظارت بر دارو و مواد مخدر برسد.
      ماده3-     ثبت، تولید و واردات هر نوع فراورده منوط به وجود نام فراورده در فهرست رسمی دارو های ایران است. در غیر اینصورت متقاضی باید ابتدا با ارائه مدارک و مستندات مورد نیاز نسبت به طرح موضوع در شورای بررسی و تدوین دارو های ایران بر اساس ضوابط جاری سازمان غذا و دارو اقدام نماید.
      سیستم کنترل کیفی تولید کننده فرآورده از جمله نحوه انتخاب اهدا کننده و رعایت استانداردهای ملی در تولیدذ و آزمایشگاه های کنترل کیفیت فراورده باید توسط سازمان غذا و دارو تأیید شود.
      ماده4-     اخذ موافقت اصولی اولیه برای شروع فعالیت از سوی كميسيون قانوني ماده 20 الزامی است. به این منظور درخواست شرکت به همراه مدارک لازم برای شروع فعالیت در زمینه تولید فراورده های بافت، سلول و ژن درمانی پس از تأیید "کمیته فراورده های بافت، سلول و ژن درمانی"، جهت تصویب به كميسيون قانوني ارجاع می شود.
      4.1- مدارک لازم مطابق با موارد مندرج در ضابطه ثبت و ورود فراورده های بیولوژیک باید ارسال گردد.
      ماده5-     شركت متقاضی تولید فراورده‌های بافت، سلول و ژن درمانی باید طي یک درخواست، به همراه تکمیل فرم درخواست ثبت (پیوست 1) و فرم خلاصه خصوصیات فراورده، مراتب را جهت تعيين جایگاه فراورده در طبقه بندي فراورده‌هاي بافت، سلول و ژن درمانی به اداره کل نظارت بر دارو و مواد مخدر، سازمان غذا و دارو اعلام نمايد.
      5.1- اداره کل نظارت بر دارو و مواد مخدر موظف است ظرف مدت حداكثر يك ماه نتيجه درخواست را به شركت اعلام نماید.
      5.2- اداره کل نظارت بر دارو و مواد مخدر مي‌تواند خلاصه نتيجه اعلام شده را پس از حذف اطلاعات تجاري و محرمانه، جهت اطلاع عموم بر روي سايت قرار دهد.
      ماده6-     مراحل احداث واحد تولیدی  و صدور پروانه تاسیس مطابق با ضابطه ثبت و ورود فراورده های بیولوژیک است.
      6.1- تأییدیه محل تولید از نظر انطباق با اصول استاندارد های کشوریGMP و cGTP باید به تأیید اداره بیولوژیک برسد. جهت صدور این تأییدیه ارسال پرونده جامع محل تولید (Site Master File) ضروری است.
      ساخت قراردادی این فراورده ها مطابق با ضابطه ساخت قراردادی اداره بیولوژیک مجاز است.
      ماده7-     تأیید کیفیت فراورده تولیدی قبل از استفاده آن در مطالعات پیش بالینی و کارآزمایی های بالینی باید به تأیید اداره بیولوژیک برسد. به همین منظور پرونده اولیه مطابق با فرمت CTD تولید فراورده جهت بررسی و ارزیابی کیفی باید به اداره بیولوژیک ارسال شود. محتوای پرونده اولیه در ضابطه ثبت و ورود فراورده های بیولوژیک آورده شده است. مرحله تعیین شایستگی اهداکننده و برداشت بافت باید بر اساس استانداردهای کشوری cGTP و راهنماهای مربوطه باشد.
      7.1- سازندگانی که داده های پیش بالینی و بالینی فراورده تولیدی خود را بر روی شکل و فرمولاسیون نهایی فراورده در مراکز علمی معتبر به دست آورده اند می توانند این اطلاعات را به اداره کل دارو ارائه نمایند. درصورت لزوم انجام و یا تکرار مطالعات پیش بالینی و بالینی ارائه مستندات لازم و تأیید درخواست توسط اداره مطالعات بالینی و کمیته فراورده های سلول، بافت و ژن درمانی الزامی است.
      ماده8-     حداکثر پس از 3 ماه از شروع بررسی کارشناسی مطالعات پیش بالینی نتیجه طی نامه رسمی اعلام و شرکت موظف به ارائه پاسخ به کلیه موارد درخواستی در مدت حداکثر یکسال خواهد بود. در صورتی که فرصت داده شده کافی نباشد شرکت باید دلایل متقن خودرا برای تمدید مهلت طی نامه رسمی اعلام نماید.
      ماده9-     جهت تولید سری ساخت مورد استفاده در مطالعات کارآزمایی بالینی به ضابطه ثبت و ورود فراورده های بیولوژیک مراجعه شود.

    • الزامات و روند ثبت فراورده

    - برای ثبت فراورده تولید داخل و و ارداتی به ضابطه ثبت و ورود فراورده های بیولوژیک مراجعه شود.

    • پيگيري فراورده پس از ورود به بازار

    1. ماده10-     شرکت دارنده پروانه  بايد برنامه مشخصي براي پيگيري فراورده از نظر كارايي، عوارض جانبي در زمان درخواست ثبت فراورده به همراه فرم خلاصه خصوصیات فراورده ارائه دهد.
      ماده11-     شرکت دارنده پروانه باید در صورت بروز عارضه جانبي ناشي از مصرف فراورده اداره کل نظارت بر دارو و مواد مخدر را مطلع نماید.
      ماده12-     در خصوص رديابي فراورده و عوارض جانبی، توليد كننده باید سيستمي طراحي و مستقر نمايد كه به وسيله آن هر فراورده و مواد خام مورد استفاده در تمام مراحل فراهم‌آوري، فراوري، بسته بندي، ذخيره و نگهداري و حمل و نقل به بيمارستان يا كلينيك درماني و استفاده در بیمار، از اهداکننده به بیمار و بالعکس قابل رديابي باشد. این سیستم باید قابل دسترسی توسط سازمان غذا و دارو باشد.
      ماده13-     توليد كننده باید اطلاعات تولید و رديابي فراورده و مواد خام تشكيل دهنده آن را تا30 سال پس از انقضاي تاريخ مصرف فراورده (يا بيش از 30 سال در صورتي كه اداره کل نظارت بر دارو و مواد مخدر صلاح بداند) حفظ و نگهداري نمايد.

    • مراجع

    • آیین نامه ثبت فراورده های بافت، سلول و ژن درمانی مصوب 5/7/1393

    • ضوابط ثبت و ورود فراورده های بافت، سلول و ژن درمانی، ویرایش دوم 1392

    • راهنما ها و مستندات موجود و مصوب در اداره بيولوژيك

    • قانون شماره 2007/1394 پارلمان اروپا

    - فرم درخواست ثبت FRM-DPNA-BIO-00))

    جمهوری اسلامی ایران

    وزارت بهداشت درمان و آموزش پزشکی

    سازمان غذا و دارو ،اداره کل نظارت بر دارو و مواد مخدر

    فرم درخواست ثبت فرآورده های بافت ، سلول و ژن درمانی

    دلیل تکمیل فرم :

    ثبت مواد اولیه :

    تغییر اطلاعات ثبت :

    تمدید ثبت تولید:

     

    درستی مطالب ارئه شدده مورد تایید اینجانب ................ می باشد .

    عنوان :

    امضاء:

    تاریخ تکمیل فرم :

                  ارزیابی فرم

    (دراین قسمت چیزی ننویسید )

     

    بخش نخست – اطلاعات شرکت متقاضی ثبت فرآورده

    بخش دوم – اطلاعات فرآورده

     

    شماره ثبت شرکت :

    آدرس :

    تلفن :

    نمابر :

    پست الکترونیک :

    نام فرآورده :

     

     

     

     

     

     

    نام های معتیر فرآورده :

     

     

     

     

     

    شکل و دوز فرآورده :

     

     

     

     

    مشخصات بسته بندی :

     

     

     

     

     

     

    سابقه مصرف در کشور

    نوع فرآورده

    عملکرد شرکت متقاضی با شرکت سازنده

    برداشت

    فرآوری

    بسته بندی

    انبارش

    توزیع

    سلول سوماتیک

     

     

     

     

     

    سلول بنیادی

     

     

     

     

     

    تخمک

     

     

     

     

     

    اسپرم

     

     

     

     

     

    جنین (رویان )

     

     

     

     

     

    استخوان

     

     

     

     

     

    غضروف

     

     

     

     

     

    تاندون

     

     

     

     

     

    رباط (ligament )

     

     

     

     

     

    دریچه قلب

     

     

     

     

     

    پریکاردیوم

     

     

     

     

     

    قرنیه

     

     

     

     

     

    اسکلرا (sclera)

     

     

     

     

     

    پوست

     

     

     

     

     

    پرده آمنیون

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

    نام مسول فنی :

    تخصص / گواهی نامه های مربوط

     

    در صورت وجود چند شرکت /بخش درمانی در بخش های مختلف فراهم آوری تا تجویز

     

    آدرس شرکت یا شرکت ها :

     

    تلفن :

     

    نمابر :

     

    پست الکترونیک:

     

     

    وضعیت مطالعات بالینی :

     

     

     

     

     

     

     

     

     

    پیوست3: ضوابط ثبت داروهای بیولوژیک نوترکیب و پادتن های تک دودمانی (آنتی بادی های مونوکلونال)

    مقدمه:

    داروهای نوترکیب یکی از فراورده های تحت نظارت اداره بیولوژیک اداره کل نظارت و ارزیابی دارو و مواد مخدر می باشد. این ضابطه به منظور شفاف سازی و ایجاد وحدت رویه در بحث ثبت، تولید و واردات این گونه محصولات تهیه شده است.

    هدف:

     هدف از این ضابطه یکسان سازی روندهای اجرایی سازمان غذا و دارو در ثبت داروهای بیولوژیک نوترکیب و پادتن های تک دودمانی (آنتی بادی های مونوکلونال) وارداتی و یا تولید شده در داخل کشور به منظور تسهیل دسترسی بیماران نیازمند به این داروها می باشد. این ضابطه به گونه ای تدوین شده است تا این اطمینان را ایجاد نماید که ایمنی، کیفیت و اثربخشی این داروها قبل از ورود به بازار دارویی کشور به صورت قابل قبولی مورد ارزیابی و تأیید سازمان غذا و دارو قرار گرفته است.

    دامنه:

    اين ضابطه برای اجرای فرآیند ثبت فرآورده های نوترکیب در اداره بیولوژیک و آشنایی با مراحل و مستندات مورد نیاز برای درخواست ثبت در اداره بیولوژیک سازمان غذا و دارو کاربرد دارد.

    تعاریف:

    داروی برند اصلی Original Brand; Innovator Brand)): دارویی است که به عنوان داروی برند توسط سازمان های نظارتی کشورهای توسعه یافته از جمله FDA، EMA، TGA استرالیا و یا  کشور ژاپن به  ثبت رسیده است.

    داروی بیوسیمیلار:  داروی بیوسیمیلار به فرآورده بیولوژیکی اطلاق می شود که دارای ماده موثره یکسان با داروی برند اصلی بوده و از لحاظ کیفیت، ایمنی و اثر بخشی مشابه آن و قابل جایگزینی درمانی با آن باشد. داروی بیوسیمیلار بر مبنای اثبات تشابه (similarity)آن با داروی برند اصلی توسط سازمان های نظارتی کشورهای توسعه یافته از جمله FDA، EMA، TGA استرالیا و یا کشور ژاپن به ثبت رسیده است. این داروها در بعضی از کشورهای جهان به نام   follow on biologics و یا سایر اسامی مشابه نیز شناخته می شوند. سازمان جهانی بهداشت این  دارو ها را به نام(SBP) similar biotherapeutic product می شناسد.این داروها فقط در موارد اندیکاسیون های بالینی ثبت شده برای داروی برند اصلی قابل تجویز است.

    • داروی بیوژنریک(Bio-generic): داروی بیوژنریک به فرآورده بیولوژیکی اطلاق می شود که دارای ماده موثره یکسان با داروی برند اصلی بوده و از لحاظ کیفیت، ایمنی و اثر بخشی مشابه آن و قابل جایگزینی درمانی با آن بوده و توسط شرکت های داروسازی در داخل کشور تولید شده است. با این وجود ممکن است بدلیل عدم دسترسی سازنده داخلی به اطلاعات محرمانه داروی برند اصلی امکان اثبات similarity کامل با داروی برند اصلی برای آن وجود نداشته باشد. این دارو فقط در موارد اندیکاسیون های بالینی ثبت شده برای داروی برند اصلی قابل تجویز است. این دارو  به نام های دیگری از جمله  copied biopharmaceutical نیز شناخته می شوند.

    • فرآورده مرجعreference product) ): داروی برند اصلی است که قبلا توسط سازمان غذا و دارو به ثبت رسیده است و داروی بیوژنریک از روی آن مشابه سازی  شده است. در صورت عدم ثبت قبلی فرآورده مرجع  در ایران ثبت این دارو توسط FDA، EMA، TGA استرالیا و یا کشور ژاپن برای انتخاب آن به عنوان داروی مرجع الزامی است.

    • فرآورده هاي نوتركيب: فرآورده هاي نوتركيب پروتئين هايي هستند كه از طریق انتقال مواد ژنتيكي و یا نوترکیبی به میکروارگانيسم زنده توليد مي شوند. تكنولوژي نوترکيب، شامل برش و اتصال دوباره ژنوم ميزبان با يك توالي ژن خارجي مي باشد كه حاوي اطلاعات ژنتيكي لازم براي توليد پروتئين مورد نظر تحت شرايط خاص مي باشد.

    • پادتن های تک دودمانی (آنتي بادي مونوكلونال): يك مولكول ايمونوگلوبولين داراي توالي از آمينواسيدهاي اختصاصي است كه فقط با آنتي ژن اختصاصي كه منجر به تحريك توليد آن از سلول هاي لنفوئيدي مي شود و يا آنتي ژن مشابه آن واكنش مي دهد. آنتي باديهايي كه توسط رده هاي سلولي ناميرا(هيبريدوما) كه از سلول هاي B مشتق شده اند توليد مي شوند تحت عنوان آنتي باديهاي مونوكلونال ناميده مي شوند

    • سيستم ذخيره سلو لها (بانك سلولي): توليد پروتئين هاي نوتركيب بايد بر پايه سلولهاي بانك های سلولي اصلي  (Master Bank Cell; MCB ) و كاري  (Working Bank Cell; WCB ) انجام شود. بانك سلولي شامل مجموعه اي از سلول های ذخیره شده حاوي مواد يكسان است  كه در شرايط خاص حاوي رقيق شده يك ذخيره سلولي مي باشند. MCBعموماً از كلون سلولي منتخب شامل ساختار بيان ژن مشتق شده است.WCB از يك MCB مشتق ميگردد.

    • توليد داروهای نوترکیب و پادتن های تک دودمانی:  تولید فرآورده به معنای تولید دارو از مرحله سلول و یا توسعه سلول می باشد. سازنده ممکن است MCB  را نیز در اختیار داشته باشد.

    • بالک مواد اولیه: بالک مواد اولیه، ماده فعال دارویی (drug substance) می باشد که در صورت فرموله شدن با اکسیپیان آماده تبدیل شدن به فرآورده نهایی است.

    • شکل نهایی دارو (drug product): شکل نهایی دارو، داروی آماده تجویز به بیمار است.

    • فرمولاسیون: تبدیل مواد بالک اولیه به فرمول نهایی جهت مرحله پرکنی فرمولاسیون نامیده می شود.

    • پرکردن (filling): تبدیل فرمول نهایی به شکل نهایی دارو پرکردن نامیده می شود.

    • بسته بندی: بسته بندی شکل نهایی داروی فرموله شده و از جمله labeling ویال های naked بسته بندی نامیده می شود.

    • مطالعات باليني:مطالعاتي هستند كه به منظور حصول اطمينان از اثربخشي efficacy)) و بي (كم) ضرري (safety) يك دارو طي يك مطالعه آينده نگر در انسان و در مقايسه با فرآورده مرجع طبق پروتکل مورد تأیید سازمان غذا و دارو انجام مي شوند.

    • IR GCP:"راهنمای کارآزمایی بالینی مطلوب در ایران" که ویرایش بومی شده ICH Good Clinical Practice است که در سال 1382 توسط وزارت بهداشت، درمان و آموزش پزشکی پذیرفته شده است.

    • کدهای اخلاق در پژوهش های پزشکی: کدهای26 گانه اخلاقی انجام پژوهش در آزمودنی انسانی که توسط وزارت بهداشت، درمان و آموزش پزشکی در سال 1376 ابلاغ شده است.

    • راهنمای اخلاقی کارآزمایی های بالینی: راهنمای اخلاقی انجام مطالعات بالینی که توسط وزارت بهداشت درمان و آموزش پزشکی در سال 1392 ابلاغ گردیده است.

    • IRCT: سامانه ثبت کارآزمایی های بالینی ایران (Iranian Registry of Clinical Trials) به آدرس www.irct.ir است.

    • دستورالعمل های ICH: دستورالعمل های هستند که توسط سازمان International Conference on Harmonization  منتشر شده اند.

    ثبت داروهای برند اصلی و بیوسیمیلار

    ثبت داروهای برند اصلی و بیوسیمیلار بر مبنای ارزیابی کامل اطلاعات ارائه شده از سوی تولیدکننده دارو، نتایج آزمایشات انجام شده توسط آزمایشگاه کنترل دارو و غذا سازمان غذا و دارو و متعاقب بازدیدهای لازم برای تأیید(Good Manufacturing Practice) GMP تولید کننده و بعد از طی مراحل زیر انجام می شود. ضوابط اعلام شده از سوی سازمان جهانی بهداشت برای ثبت داروهای SBP مبنای درخواست حداقل اطلاعات برای ثبت داروهای بیوسیمیلار در سازمان غذا و دارو خواهد بود. مراحل ثبت این داروها بصورت خلاصه شامل موارد زیر است:

    شرکت وارد کننده دارو در هنگام ارائه درخواست خود برای ثبت دارو باید حداقل مدارک زیر را به سازمان غذا و دارو ارائه نماید:

    • ورود دارو به فهرست داروهای ایران

    • فرم تکمیل شده درخواست ثبت و ورود دارو

    • مدارک لازم برای ثبت شرکت که نشان دهنده ماهیت و زمینه فعالیت شرکت است

    • گواهی ثبت نمایندگی ایرانی شرکت خارجی از سوی وزارت بازرگانی

    • تصویر پروانه مسئول فنی

    • برگه معرفی نمایندگی انحصاری شرکت تولید کننده در ایران

    • تأیید GMP محل تولید از سوی وزارت بهداشت کشور  مبدا و یا تأیید فنی اداره کل نظارت بر امور دارو

    درصورت کامل بودن مدارک ارسالی درخواست شرکت در کمیسیون های قانونی ساخت و ورود و کمیسیون قیمت گذاری مطرح شده و نتیجه به اطلاع متقاضی رسانده خواهد شد. درصورت پذیرش درخواست، موافقت اصولی ثبت دارو طی نامه ای با توجه به شرایط زیر به متقاضی اعلام می شود:

    • شرایط مصوب شده کمیسیون قانونی ساخت و ورود

    • دریافتCTD دارو و مستندات بالینی مطابق فرمت اعلام شده به سازمان غذا و دارو (پیوست شماره 1)

    • انجام بازدید های لازم برای تأیید GMP و در صورت لزوم GCPشرکت از سوی سازمان غذا و دارو

    • ارسال نمونه های دارو به آزمایشگاه کنترل غذا و دارو

    • دریافت پروتکل انجام مطالعات بالینی (در صورت لزوم انجام آن)

    • صدور IRC و مجوز ورود به بازار در صورت تأیید دارو در مراحل فوق الذکر

    پس از تأیید نهایی پرونده ثبت و خط تولید فرآورده از سوی اداره کل نظارت بر امور دارو و تأیید نمونه های فرآورده از سوی آزمایشگاه کنترل، درصورتیکه نیازی به انجام مطالعه بالینی در کشور نباشد، پروانه ثبت دارو صادر می شود.

    درصورتیکه شرکت ملزم به انجام مطالعه بالینی در کشور شده باشد،مطالعه بالینی باید طبق پروتکل تأیید شده توسط سازمان غذا و دارو و زیر نظر این سازمان انجام شود.

    نتایج مطالعات بالینی

    در مورد داروهای برند اصلی و بیوسیمیلار کلیه داده ها و مستندات بالینی شامل گزارشات مطالعات فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک در انسان (PK/PD)، و مطالعات مرتبط با اثربخشی و ایمنی، گزارشات دوره ای ایمنی دارو (PSUR) و مطالعات ارزیابی خطر-منفعت (riskbenefitevaluation) باید براساس دستورالعمل ICH در فرمت CTD جهت بررسی و تأیید به سازمان غذا و دارو ارائه شود (پیوست های شماره 3-2).

    فارماكوويژيلانس و مطالعات پس از ورود به بازار (PMS)

    متقاضي بايددر هنگام ارائه درخواست خود برای ثبت دارو پروتکل پیشنهادی خود برای ثبت عوارض جانبی ناشی ازدارو (ADR) و همچنین PMS را نیز به سازمان غذا و دارو ارائه نماید (براساس دستورالعملICHE2E). شرکت ثبت کننده دارو باید متعهد گردد سازمان غذا ودارو را از بروز هر گونه واكنشهاي جانبي و هشدارهاي مربوط به فرآورده مورد نظر  در ايران و يا هر كشورمصرف کننده، مطلع نمايد. در صورت جمع آوري محصول از بازار (يا اقدامات قانوني ديگر) در هر كشوري كه به دلايل اشکال در کيفيت، سلامت و اثربخشي بوده بايد سريعاً به اطلاع اداره کل دارو برسد. نتایج بررسی ها و گزارشات PMS حداقل یک بار در سال به صورت معتبر به اطلاع اداره کل نظارت بر امور دارو برسد.

    مطالعات بالینی پس از ثبت دارو

     در صورتی که معاونت غذا و دارو برای بررسی موضوع خاصی در زمینه ایمنی یا اثربخشی انجام مطالعه بالینی را الزامی تشخیص دهد،  دارنده پروانه موظف به انجام مطالعه مطابق ضوابط مطالعه بالینی خواهد بود و تمدید پروانه یا ادامه تولید/ واردات فرآورده منوط به ارائه نتیجه مطالعات فوق می باشد.

    ثبت داروهای "بیوژنریک"

    داروهای "بیوژنریک" تولید شده در داخل کشور بعد از طی مراحل زیر در سازمان غذا و دارو و ارائه اطلاعات مورد نیاز ثبت می شوند. شرکت تولید کننده در هنگام ثبت درخواست خود باید به وضوح اعلام نماید چه بخشی از چرخه تولید فرآورده فوق توسط شرکت متقاضی انجام شده است. بدیهی است نوع و میزان مدارک درخواستی با توجه به نوع عملیات تولید در شرکت داروسازی متفاوت خواهد بود.

    مدارک لازم:

    • ورود دارو به فهرست داروهای ایران (در صورت لزوم)

    • اخذ موافقت اصولی برای تولید دارو از کمیسیون قانونی ساخت و ورود متعاقب تأیید صلاحیت فنی عمومی شرکت

    • معرفی فرد واجد شرایط و صلاحیت به عنوان مسئول فنی بر اساس ضوابط جاری اداره کل نظارت بر امور دارو

    • ارسال CTD دارو و مستندات مربوط به انجام مطالعه بالینی دارو (در صورت لزوم) مطابق فرمت اعلام شده به سازمان غذا و دارو (پیوست شماره 1)

    • ارسال نمونه های دارو به آزمایشگاه کنترل غذا و دارو

    • صدور تأییدیه های لازم GMP برای خط تولید دارو شرکت متقاضی و یا برای داروی مورد نظر طبق ضوابط سازمان غذا و دارو

    • انجام مطالعه بالینی در صورت لزوم

    • صدور IRC و مجوز ورود به بازار در صورت تأیید دارو در مراحل فوق الذکر     

    تبصره: چنانچه شرکت متقاضی سوالات مطرح شده از سوی سازمان غذا و دارو را در زمان مقرر پاسخ دهد سازمان غذا و دارو مراحل مربوط به بررسی پرونده دارو از مرحله "بررسی درخواست صدور موافقت اصولی" تا صدور "مجوز آغاز مطالعه بالینی" (مطابق فلوچارت شماره 1) را حداکثر طی 9 ماه انجام می دهد.

    مطالعات بالینی

    1. پس از تأیید نهایی پرونده ثبت و خط تولید فرآورده از سوی اداره کل نظارت و ارزیابی دارو و مواد مخدر و تأیید نمونه های فرآورده از سوی آزمایشگاه کنترل، درصورتی که نیازی به انجام مطالعه بالینی در کشور نباشد، پروانه ساخت دارو صادر می شود.

    2. درصورتیکه شرکت ملزم به انجام مطالعه بالینی در کشور شده باشد، مورد تأیید بودن پرونده به متفاضی اعلام شده و مجاز به تولید سری ساخت مورد استفاده در مطالعات بالینی در حضور کارشناسان واحد بیولوژیک خواهد بود. پروپوزال انجام مطالعه بالینی می بایست به تأیید کمیته مطالعات بالینی برسد. شروع انجام کارآزمایی بالینی منوط به صدور مجوز شروع مطالعه (CTA) توسط سازمان غذا و دارو خواهد بود.

    3. در مورد داروهای بیوژنریک تولید شده در داخل کشور حداقل مستندات بالینی مورد نیاز برای اثبات تشابه کارایی بالینی و پروفایل ایمنی انجام یک مطالعه بالینی مقایسه ای بین داروی مشابه بیوژنریک و فرآورده مرجع برای اثبات Non-inferiority یا Equivalence می باشد.

    تبصره:در مواردی که به تأیید اداره کل نظارت و ارزیابی دارو و مواد مخدر تهیه فرآورده مرجع برای تولید کننده داخلی امکان پذیر نباشد کمیسیون قانونی در مورد انتخاب فرآورده جایگزین تصمیم گیری خواهد کرد.

    1. در صورت انجام کارازمایی بالینی موضوع این بند، سازنده از انجام مطالعه فارماکوکینتیک/فارماکودینامیک در انسان (PK/PD) بی نیاز خواهد بود. ولی مطالعات PK/PD جایگزین انجام کارآزمایی بالینی نمی باشد.

    2. انجام مطالعات بالینی به منظور ثبت دارو و اخذ مجوز ورود به بازار در کشور تابع راهنمای اصول بهینه انجام مطالعات بالینی در ایران (IR-GCP) ، راهنمای اخلاق در کارازمایی های بالینی در ایران، کدهای 26 گانه اخلاق در پژوهش های پزشکی و سایر مقررات مربوط به انجام پژوهش در آزمودنی انسانی در ایران می باشد.

    3. پروتکل انجام کارازمایی بالینی بدون درنظر گرفتن فرمت آن و از نظر محتوا تابع راهنمای ICHE8 (General considerations for clinical Trials) می باشد (پیوست شماره 2).

    4. پس از صدور مجوز شروع انجام مطالعه بالینی شرکت موظف است هرگونه عارضه جانبی جدی (SAE) در حین کارازمایی را حداکثر طی مدت 24 ساعت به سازمان غذا و دارو و نیز کمیته اخلاق تأیید کننده مطالعه اطلاع دهد.  همچنین هرگونه تغییر در پروتکل نهایی مصوب سازمان باید قبل از اعمال در پروتکل به تأیید کتبی سازمان غذا و دارو برسد.

    5. سازمان غذا و دارو حسب مورد نسبت به انجام بازرسی (GCP inspection) از سایت انجام کارآزمایی بالینی و نیز مستندات مربوطه با هماهنگی قبلی اقدام خواهد نمود. شرکت دارویی پشتیبان مطالعه باید هماهنگی های لازم را با مجری اصلی مطالعه بمنظور همکاری کامل با گروه بازرسی سازمان غذا و دارو بعمل آورد.

    6. شرکت تولید کننده موظف است گزارشات نتایج مطالعات بالینی اعم از گزارش میانی (Interim report)  و گزارش نهایی را طبق راهنمای ICH E3(Structure and content of clinical study reports)  و CONSORT به سازمان غذا و دارو ارسال نماید. خلاصه محتویات گزارش در پیوست شماره 3 آورده شده است. همراه با گزارش باید یک نسخه از فرم گزارش بیماران شرکت کننده در مطالعه (CRF) و فرم های رضایت آگاهانه بیماران  نیز به اداره کل دارو نظارت بر امور دارو ارسال گردد.

    7. شرکت دارویی پشتیبان مطالعه صاحب اصلی داده ها و مستندات کارآزمایی بالینی است و موظف است کلیه داده های کارآزمایی را اعم از پرونده بیماران، داده های اصلی (source data) ، فرم های CRF، مستندات و گزارشات کارآزمایی بالینی حداقل به مدت 10 سال در محل شرکت و در شرایط مطلوب نگهداری و آرشیو نماید.

    گزارشات دوره ای ایمنی دارو (PSUR) و فارماکوویژیلانس  

    شرکت موظف است در صورت دریافت مجوز ورود دارو به بازار گزارشات دوره ای مربوط به ایمنی فرآورده را جمع آوری نماید و پس از ارزیابی خطر-منفعت در دوره های 6 ماهه گزارشات مربوطه را به سازمان غذا و دارو ارسال نماید. تمدید پروانه فرآورده منوط به ارسال این گزارشات می باشد. جمع آوری گزارشات ایمنی دارو براساس دستورالعمل ICHE2E و ارزیابی خطر –منفعت (risk-benefit evaluation) براساس دستورالعملICHE2C می باشد.

     فرمت کلی CTD جهت ارائه به سازمان غذا و دارو

    اين دستورالعمل در مورد نحوه ارائه اطلاعات پرونده فرآورده هاي دارويي نوترکیب و پادتن های تک دودئمانی است. اين دستورالعمل راهنماي چگونگي انجام مطالعات نبوده، بلکه شکل مناسبي را به منظور ارائه اطلاعات فراهم شده معرفي مي نمايد. متقاضيان دریافت پروانه ساخت یا ورود دارو در ايران مطابق با شرايط ذکر شده در اين دستورالعمل، پرونده دارو را تکميل و ارائه نمايند. به منظور دریافت پروانه ساخت یا ورود داروهاي بیوژنریک تکميل ماژول هاي 1، 2 و 3  الزامي مي باشد. .متقاضيان در تنظيم مدارک پرونده دارو مجاز به تغيير رئوس مطالب پرونده بر اساس آنچه که در اين دستورالعمل عنوان گرديده است، نمي باشند. اگرچه در قسمت خلاصه مطالب غير باليني و باليني، متقاضيان مي توانند براي ارائه بهتر مطالب تخصصي به منظور تفهيم و ارزيابي بهترنتايج، در صورت لزوم تغييراتي در فرم هاي جداگانه خود داشته باشند.

    شرايط و نحوه ارائه مدارک

    1-کليات :

    کليه اطلاعات ارائه شده در پرونده دارو بايستي واضح، روشن و شفاف باشد. بطوريکه اطلاعات کليدي در پرونده به آساني قابل دسترسي بوده و کارشناس مسئول بررسي پرونده را در رديابي مندرجات پرونده به سرعت راهنمايي نمايد. حواشي،  متون و جداول بايستي به اندازه مناسب باشد بطوريکه چاپ مدارک، در کاغذ A4 امکان پذيرگردد. حاشيه سمت راست براي متون فارسي و حاشيه سمت چپ براي متون انگليسي بايستي به ميزان کافي بوده تا در هنگام  صحافي نمودن پرونده، مطلبي پوشيده نماند. متون و جداول با اندازه و قلم مناسب نوشته شده باشد. براي متون فارسي قلم،  ياقوت با اندازه حداقل ۱2 و متون انگليسي قلم Times New Roman با اندازه حداقل ۱1 توصيه مي گردد.

    2-روش شماره گذاري پرونده [1]

    به منظور هماهنگي با دستورالعمل [2]ICH ، شماره گذاري درپرونده ارائه شده با فونت انگليسي و از سمت چپ به راست بترتيب شامل:  شماره ماژول (Module)، فصل (Volume)، قسمت(Section) و زير قسمت (Subsection) تعريف مي گردد. در هر ماژول شمارۀ فصل بطور جداگانه از شماره 1 شروع مي گردد. بعنوان  مثال شماره 1.3 مشخص کننده ماژول 1 و فصل 3مي باشد(بسته بندي و برچسب دارو در ماژول 1 ).

    بهمين ترتيب در شماره3.2.P.4 ، شماره 3: ماژول 3 (کيفيت)، شماره2: فصل 2(بدنه اطلاعات)حرف (P ): محصول(Product)و شماره 4:قسمت 4 (کنترل اکسپيان ها).

    3- صفحه بندي[3]

    هرقسمت (Section) از پرونده بايستي بطور جداگانه صفحه بندي شود و بوسيله يک جداکننده (Tab) از قسمت قبل جدا گردد. در خصوص زيرقسمتها (Subsection) ، متقاضي مي­تواندصفحات را در کل زيرقسمتهاييک قسمت که بعد از جداکننده شروع شده است، بطور مسلسل صفحه بندي نمايد.

    براي آدرس دادن به قسمتهاي مختلف پرونده مي بايست بترتيب به شماره ماژول، شماره فصل و شماره قسمت، شماره زيرقسمت و متعاقباً در صورت لزوم به شماره صفحه زيرقسمت اشاره شود.

     مثلاً 3.2.p.5.3 صفجه 12 منظور معتبر سازي روش آزمايش محصول نهايي صفحه 12 مي باشد.

    4-نامه درخواست[4]

    پرونده دارو همراه با نامه تايپ شده خطاب به مدير کل اداره کل نظارت بر امور دارو و مواد مخدر در سر برگ موسسه دارویی متقاضي پروانه ساخت یا ورود دارو، ارائه گردد. نامه با امضاء و نام مسئول فني و مدير عامل موسسه دارویی و همچنين ذکر تاريخ و شماره در روي مدارک، تحويل گردد. 

    ماژول 1: اطلاعات اداري و اطلاعات تجويز دارو(Administrative Information and Prescribing Information)

    1-

     فهرست مندرجات (ماژول هاي 1 الي 5 )

     

    متقاضيان دراين قسمت از پرونده، فهرست کاملي از مندرجات ماژول 1 و فهرست کلي مندرجات ماژول هاي 2 الي 5  را مطابق جدول زير ارائه نمايند:

    فهرست مطالب ماژول هاي 1 الي 5

                              شماره ماژول ها

                                          عنوان مطالب

    1.

    اطلاعات اداري و اطلاعات تجويز دارو

    1. 1

    فهرست مندرجات ( ماژول هاي 1 الي5 )

    1.2

    اطلاعات اداري

    1.2.1

    فرم درخواست پروانه ساخت / ورود دارو

    1.2.2

    رسيد پرداخت هزينه ثبت

    1.2.3

    فرم تعهد صحت مدارک

    1.2.4

    شماره ثبت محصول ( IRC )

    1.2.5

    شماره پروانه تاسيس کارخانه

    1.2.6

    گواهي GMP

    1.2.7

    وضعيت ثبت دارو در ساير کشورها

    1.2.8

     ساير اطلاعات

    1.3

    بسته بندي و برچسب دارو

    1.3.1

    خلاصه مشخصات محصول (SPC)

    1.3.2

    اطلاعات دارويي فرآورده

    1.3.3

    برگه راهنماي دارو

    1.3.4

    متن پيشنهادي بسته بندي  اوليه وثانويه دارو

    1.3.5

    نمونه فرآورده دارويي در بسته بندي نهايي

    1.4

    خلاصه اي از مطالعات فراهمي زيستي دارو

    1.5

    اطلاعات مربوط به متخصصين

    1.5.1

    اطلاعات مربوط به متخصصين -  کيفيت

    1.5.2

    اطلاعات مربوط به متخصصين - غير باليني

    1.5.3

    برگه راهنماي دارو

    1.6

    تائيديه محيط زيست

    2

      خلاصه اي از پرونده  دارو

    2.1

    فهرست مطالب در پرونده دارو ( ماژول هاي ۲ الي ۵)

    2.2

    معرفي

    2.3

    خلاصه اي از کيفيت کلي فرآورده

    2.4

    بررسي اجمالي ازمطالعات غير باليني

    2.5

    بررسي اجمالي ازمطالعات باليني

    2.6

    خلاصه مطالب و جداول مطالعات غير باليني

    2.6.1

    فارماکولوژي

    2.6.2

    فارماکوکينتيک

    2.6.3

    سم شناسي (Toxicology)

    2.7

    خلاصه مطالعات باليني

    2.7.1

    مطالعات بيوفارماسي و روش هاي آزمايش مربوطه

    2.7.2

    کارائي باليني

    2.7.3

    ايمني باليني

    2.7.4

    منابع

    2.7.5

    خلاصه مطالعات جداگانه

    3

    کيفيت

    3.1

    فهرست مطالب ماژول 3

    3.2

    بدنه اطلاعات

    3.3

    فهرست منابع

    4

    گزارش هاي  مطالعات غير باليني

    4.1

    فهرست مطالب ماژول 4

    4.2

    گزارش مطالعات

    4.3

    فهرست منابع

    5

    گزارش هاي مطالعات باليني

    5.1

    فهرست مطالب ماژول 5

    5.2

    فهرست موضوعات کليه مطالعات باليني

    5.3

    گزارش مطالعات باليني

     

     

    2-شرح كامل اطلاعات اداري و اطلاعات تجويز دارو

     

    اطلاعات اداريApplication Information

    1.2.1

    فرم تعهد صحت مدارکSubmission Certification Form

    اين فرم توسط مسئول فني موسسه دارویی متقاضی اخذ پروانه ساخت / ورود دارو  تکميل و در اين بخش از مدارک ارائه گردد. مسئول فني با ارائه اين فرم تعهد مي نمايد که  پرونده دارو مطابق با دستورالعمل حاضر تدوين گرديده است.‌ فرم مذکور در این بخش آورده شده است.

    1.2.2

    شماره پروانه تاسيس کارخانه

     در اين قسمت از پرونده شماره پروانه تأسيس کارخانه درج مي گردد. در صورتي که فرآورده بصورت ساخت قراردادي توليد مي شود شماره پروانه تأسيس کارخانه طرف قرارداد درج گردد.

    1.2.3

    گواهي GMP (رعایت اصول روشهای خوب ساخت)                                        GMP Status

     به منظور اطمينان از توليد فرآورده مطابق با اصول روشهای خوب ساخت ( GMP) لازم است تصوير گواهي  GMP ازخط توليد  در اين قسمت از پرونده ضميمه گردد.

    1.2.4

    وضعيت ثبت دارو در ساير کشورهاInternational Registration Status

    اطلاعات مربوط به ثبت و فروش دارو(موضوع پرونده ارسالي ) در ساير کشورها در اين قسمت قرار داده شود. اين اطلاعات شامل حذف و جمع آوري دارو از بازار نيز مي گردد.

    1.2.5

    ساير اطلاعاتOther Application Information                                                    چنانچه متقاضي خواستار ارائه اطلاعات بيشتري باشد که عنوان آن  در اين ماژول ذکر نگرديده است در اين قسمت از پرونده ضميمه گردد.

    1.3

    بسته بندي و برچسب دارو                Labeling and Packaging

    متقاضي بايستي اطلاعات مربوط به خلاصه مشخصات محصول، برگه راهنماي دارو،  اطلاعات روي برچسب و  نمونه دارو در بسته بندي نهايي  را مطابق  با شرايط ذيل ارائه نمايد.

    1.3.1

    خلاصه مشخصات محصول                (Summary of Product Characteristics (SPC

    شامل موارد ذيل مي باشد:

    نام ژنريک محصولGeneric name

    نام اختصاصي محصولTrade name

    شکل داروئي و دوزهاي مختلف محصول Pharmaceutical form and strengths               راه مصرفRoute of administration

    ترکيب کيفي و کمي محصولQualitative and quantitative composition

    مشخصات و جنس  بسته بندي (ظرف - درب)، اپليکاتور يا قطره چکان، پيمانه، ...... بطور کاملPackaging specifications

    مشخصات و جنس بسته بندي اوليهPrimary packaging

    • مشخصات و جنس بسته بندي ثانويهSecondary packaging

    • اندازه بسته بنديPackage size

    • ويژگي هاي بالينيClinical particulars

    • ويژگي هاي فارماکولوژيکيPharmacological properties

    • ويژگي هاي داروئيPharmaceutical particulars

    • تاريخ انقضاء (عمر قفسه اي محصول)

    • تاريخ انقضاء پيشنهاديProposed shelf life

    • مدت زمان  پيشنهادي قابل مصرف بودن پس از اولين بازشدن

     Proposed shelf life after first opening

    • مدت زمان پيشنهادي قابل مصرف بودن پس از آماده سازي

     Proposed shelf life after reconstitution

    • شرايط نگهداي پيشنهادي براي محصولProposed storage condition

    • شرايط نگهداري پيشنهادي براي محصول پس از آماده سازي

    Proposed storage condition after reconstitution

    • شرايط نگهداري پيشنهادي براي بعد از اولين بازشدن

    Proposed storage condition after first opening

    1.3.2

    اطلاعات دارويي فرآوردهProduct Information

    به منظور ارائه اطلاعات دارويي فرآورده يک نسخه خوانا از آخرين چاپ مآخذ معتبر از جمله PDR, USPDI Facts, و Medicines Compendium (ABPI)  و درمورد محصولات جديد، در صورت عدم وجود اطلاعات مذکور در کتب معتبر تصوير منابع مورد استفاده در اين قسمت  ضميمه گردد (نام و سال چاپ مأخذ، بر روي هر يک از صفحات تصوير منابع  درج گردد) .

    1.3.3

    برگه راهنماي داروPackage Leaflet                   يک نسخه از متنبرگه راهنماي دارو با توجه به فصل 16 (ضوابط برگه راهنماي داروها)تنظيم و در اين قسمت پرونده قرار داده شود.

    1.3.4

    متن پيشنهادي بسته بندي اوليه وثانويه دارو ( به زبان فارسي و انگليسي(

    Proposed text for primary and second packaging

      طرح مطالب عنوان شده بر روي بسته بندي اوليه وثانويه‌‌ براي دوزهاي مختلف يک شکل دارويي  ( بصورت رنگي ) در اين قسمت قرار داده شود. متن بسته بندي  اوليه و ثانويه مطابق با فصل 15(ضوابط مطالب بسته بندي داروها) تنظيم گردد.

    1.3.5

    نمونه محصول در بسته بندي نهائي  Mock – Ups and Specimens in final packaging         

    نمونه محصول در بسته بندي اوليه و بسته بندي ثانويه يا نهايي  به پيوست ارائه گردد.

    1.4

    اطلاعات مربوط به متخصصين Information about the Experts                                         

    اسامي کليه متخصصين و يا مشاوران اعم از داخلي و يا خارجي که درتحقيق و توسعه  داروي مورد نظر فعاليت داشته اند  با ذکر زمينه فعاليت آنها بهمراه نمونه امضاي متخصصين مربوطه ارائه گردد.

    1.5

    اطلاعات مربوط به متخصصين

    1.5.1

    اطلاعات مربوط به متخصصين -  کيفيت           Information about the Experts - Quality         

    1.5.2

    اطلاعات مربوط به متخصصين - غير باليني Information about the Experts- Nonclinical           

    1.5.3

    اطلاعات مربوط به متخصصين - باليني Information about the Experts - Clinical                    

    1.6

    تائيديه محيط زيست ((Environmental Assessment Statement

     

    فرم درخواست پروانه ساخت/ورود دارو

     

    1. نام غير اختصاصي دارو( مطابق با فهرست دارويي ايران):

    1. International Non-Proprietary Name:

    2. نام اختصاصي دارو:

    1. Proprietary name:

    3. شماره ثبت دارو در ايران :

    1. Iranian Registration Code (IRC):

    4.شکل و دوز دارويي ماده/ موادمؤثره ( مطابق با فهرست دارويي ايران) :

    4.Pharmaceutical form & Dosage:

    5.شکل بسته بندي (نوع، تعداد يا  حجم):

    5.Packaging Form & Number in each pack / volume : 

    6.پايداري دارو :

    مدت زمان پيشنهادي قابل مصرف بودن ( پس از باز شدن بسته بندي اوليه)

    مدت زمان  پيشنهادي قابل مصرف بودن (پس از آماده سازي ويا به حجم رساندن دارو)

    شرايط نگهداري دارو:

    شرايط نگهداري دارو  پس از باز شدن بسته بندي اوليه :

    روش انجام مطالعات پايداري :                                          ¨ تسريع شده                             ¨  ادواري

    6. Proposed Shelf life:

    • Proposed Shelf life (after first opening container):

    • Proposed Shelf life (after Reconstitution or dilution):

    • Proposed storage conditions:

    • Proposed storage conditions after first opening:

    • Method of stability test:                                     ¨   Accelerated  ¨    Long term

    7.دسته دارويي:

    1. Category:

    8.هدف از ارسال مدارک

    • صدور پروانه

    • تمديد پروانه

    • تغيير  ( هر گونه تغيير عنوان گردد)

    8.  Aim of Applications:

    o  Registration

    o  Renewal

    o  Variation ( Describe any changes)

    9.شکل عرضه در داروخانه:

    • تجويز با نسخه

    • تجويز بدون نسخه

    1. Supply for Product:

    • Prescribe only medicine (POM)

    • Over the counter (OTC)

    10.نام سازنده (ها ) و کشورهاي مربوطه:

    1. Name of Manufacturer (s) / Country (s):

    1. نام  و نام خانوادگي و نمونه امضاء مسئول فني:

    آدرس :

    تلفن:

    نمابر:

    آدرس الکترونيکي:

      امضاء :

    1. Authorized Person Name:

    Address:

    Telephone:

    fax:

    E-Mail:

    Signature 

     

    فرم تعهد صحت مدارک

     

    نام دارو:

    نام ماده مؤثره:

    مقدار ماده موثره:

    نام موسسه دارویی متقاضي:

    نام مسئول فني:

    اينجانب .......................................................... مسئول فني شرکت ............................................ متعهد مي گردم که مندرجات اين پرونده مطابق با دستورالعمل پرونده دارو در ايران تنظيم و ساخت / واردات اين  محصول با اطلاعات فراهم شده در اين پرونده مطابقت دارد .

     

        نام ونام خانوادگي:                                              تاريخ:                                       امضاء:

     

    3- ماژول ۲:خلاصه پرونده دارو

    خلاصه اي از کليات کيفيت                                                                                     Quality Overall Summaryخلاصه اي از کليات کيفيت محصول و چکيدهاي از دامنه و نمای کلی بدنه اطلاعات در ماژول۳ را  شامل مي گردد. اين خلاصه نبايد اطلاعات يا توجيهاتي که در ماژول ۳ و يا قسمت هاي ديگر پرونده دارو وجود ندارد را شامل گردد.

    خلاصه اي از کليات کيفيت محصول بايد شامل اطلاعات کافي  از هر یک از قسمت ها باشد که يک برداشت کلي از ماژول۳  را براي بررسي کننده پرونده ارائه نمايد. اين خلاصه بايد بر روي موارد  کلیدی حساس از محصول تاکيد نمايد و بعنوان مثال در مواردی که در دستورالعمل ها اشاره نگردیده است توجیه ارائه گردد. .خلاصه کیفیت محصول باید شامل بحث و گفتگو در مورد موارد کلیدی  قسمت های مختلف در ماژول کیفیت و اطلاعات پشتیبانی کننده در ماژول های دیگر را شرح و خلاصه نماید

     ( بعنوان مثال توصیف ناخالصی ها از طریق مطالعات  سم شناسی که در ماژول 4 بحث گردیده است)، از جمله به شماره صفحات ماژول های دیگر ارجاع متقابل داده شود.

    به استثنای جداول ونمودارها متن اين خلاصه نبايد بيشتر از ۴۰ صفحه باشد.

     2

    معرفي خلاصه کليات کيفيت                           Introduction to the Quality Overall Summary

    معرفي بايد شامل نام اختصاصي، نام غير اختصاصي ماده مؤثره، نام مؤسسه دارویی، شکل (اشکال) دارويي، دوز دارويي، راه تجويز و موارد مصرف را شامل گردد.

    2.3

    ماده مؤثره (با ذکر نام وسازنده)                                                                               Drug Substance

    2.3.S

    اطلاعات عمومي (با ذکر نام وسازنده)                                                             General Information

     اطلاعاتي ازقسمت 3.2.S.1   از ماژول 3 در اینجا عنوان گردد.

    2.3.S.1

    ساخت (با ذکر نام وسازنده)Manufacture

    ذکر اطلاعاتي از قسمت 3.2.S.2  از ماژول 3  که موارد ذيل راشامل گردد:

    • اطلاعاتي مربوط به سازنده ارائه گردد.

    • شرح مختصري از فرآيند هاي  ساخت ( شامل، مرجع مواد اوليه، مراحل بحراني و فرآوری مجدد[5]) و کنترل هایی  که نمايانگر نتايج کيفيت مناسب مواد در تولید عادی و مستمر باشد.

    • نموداري از چرخه توليد که در قسمت 3.2.S.2.2  در ماژول 3ارائه شده است .

    • شرحي از منابع مواد آغازین  و مواد اوليه با منشاء بيولوژيک که در توليد ماده مؤثره مورد استفاده قرار گرفته و در قسمت 3.2.S.2.3  ماژول 3 شرح داده شده است.

    • دلائل انتخاب و توجيه مراحل بحراني ساخت، کنترل ها و محدوده قابل قبول آنها و مراحل بحراني مواد بینابینی که در قسمت 3.2.S.2.4   ماژول 3 شرح داده شده است، مشخص گردد.

    • شرحي از مراحل اعتبارسنجي / و يا ارزيابي آنها که در قسمت 3.2.S.2.5   مطرح شده است.

    • شرح مختصري از تغييرات عمده که در توسعه ساخت انجام شده است و نتيجه گيري های مورد سنجش در  ارزيابي يکنواختي محصول، که در قسمت 3.2.S.2.6  شرح داده شده است، ارائه گردد.  همچنين در خلاصه اي از کليات کيفيت در مورد بچ هايي که تحت تاثیر تغييرات توليد قرار گرفته اند بايد به مطالعات غير باليني و باليني در ماژول های 4 و 5 پروندهارجاع متقابل داده شود.

    2.3.S.2

    تعیین ویژگی ها (با ذكر نام و سازنده)                                                                Characterization      

    شرحي از محصول مورد نظر و مواد جانبي و همچنين مختصري در مورد خواص عمومي، ويژگي هاي محصول مورد نظر و اطلاعات مربوطه ( براي مثال، ساختمان اوليه و مراحل پیشرفته و فعاليت بيولوژيکي) که در قسمت 3.2.S.3.1 عنوان شده، ارائه گردد.

    خلاصه کليات کيفيت [6](QOS) بايد شامل خلاصه اي از اطلاعات مربوط به بالا رفتن ناخالصي هاي بالقوه و موجود در طي  سنتز، توليد و تجزيه محصول و مختصري در مورد  علل قرار دادن  محدوده قابل قبول براي هر يک از ناخالصي هاي اختصاصي و کل ناخالصي ها ارائه گردد. خلاصه کليات کيفيت همچنين بايد ارائه  خلاصه اي از سطح ناخالصي ها در بچ هايي از ماده اوليه دارويي که مورد استفاده در مطالعات  غير باليني، مطالعات باليني، ودر بچ هايي که براي بازار توليد شده است را شامل گردد. در خلاصه کليات کيفيت بايد چگونگي تعيين محدودة پیشنهاد شده براي ناخالصي ها ذکر گردد.

    بايد جدول خلاصه اي از اطلاعات فراهم شده در 3.2.S.3.2 همراه با نمايش تصويري به نحو مقتضی ضميمه گردد.

    2.3.S.3

    کنترل ماده مؤثره (با ذكر نام و سازنده)                                            Control of Drug Substance

    خلاصه اي از توجيه مشخصات،  روشهای آناليز و اعتبار سنحي آن ضميمه کردد.

    مشخصات بايد از قسمت 3.2.S.4.1  ارائه گردد.

    بايد جدول خلاصه اي از آناليز هاي بچ ها از قسمت  3.2.S.4.4 همراه با نمايش تصويري به نحو مقتضی ارائه گردد.

    2.3.S.4

    استانداردهای مرجع( با ذكر نام و سازنده)                            Reference Standards or Materials

    اطلاعاتی از قسمت 3.2.S.5 با نمایش جدول، به نحو مقتضی ضمیمه گردد.

    2.3.S.5

    سيستم ظرف-درپوش (با ذكر نام و سازنده)                                        Container Closure System

    شرح و بحث مختصری از اطلاعات ارائه شده در  3.2.S.6بايد ضمیمه گردد.

    2.3.S.6

    پايداري ( با ذكر نام و سازنده)Stability

     اين قسمت بايد خلاصه اي از مطالعات پايداري مورد  تعهد ( از نظر شرايط پایداری، بچ ها، روش های آنالیز) و شرح مختصري از نتايج و نتيجه گيري ها در شرايط نگهداري پیشنهاد شده، تاريخ آزمايش مجدد يا عمر قفسه اي، که مرتبط با آنچه که در قسمت 3.2.S.7.1  عنوان گرديده است را، شامل گردد.

    پروتکل پايداري پس از ثبت و تعهد انجام پايداري که در قسمت 3.2.S.7.2 شرح داده شده است بايد ضميمه گردد.

    جدول خلاصه اي از نتايج پايداري ارائه شده در قسمت 3.2.S.7.3 بهمراه نمايش تصويري به نحو مقتضی بايد ارائه گردد.

    2.3.S.7

    محصول دارويي ( با ذكر نام و شكل دارويي)

    2.3.P

    توصيف و فرمولاسیون محصول دارويي ( با ذكر نام و شكل دارويي)

    Description and Composition of the Drug Product

    اطلاعاتي بايد از قسمت 3.2.P.1. ارائه گردد.

    شرح فرمولاسیون از قسمت 3.2.P.1 بايد ارائه گردد.

    1.  

    توسعه دارويي ( با ذكر نام و شكل دارويي)                                     Pharmaceutical Development

    شرحی از اطلاعات و داده هاي ارائه شده در قسمت 3.2.P.2  ارائه گردد.

     جدول خلاصه اي از ترکيبات فرمولاسيون که در کارآزمائي باليني و ارائه خصوصیات انحلال مورد استفاده قرار گرفته است، در صورت ارتباط، بايد تهیه گردد

    1.  

    ساخت ( با ذكر نام و شكل دارويي)                                                                               Manufacture

    اطلاعاتي از قسمت 3.2.P.3 شامل موارد ذيل ارائه شود:

    اطلاعاتي در مورد سازنده، شرحي از مراحل ساخت و کنترل ها، که مربوط به کیفیت مناسب ساخت محصول در شرايط عادی و يکنواخت باشد.

    نمودار فرآیند ساخت که در قسمت  3.2.P.3.3عنوان گردیده است.

    شرح مختصری از مراحل اعتبار سنجی و/یا ارزیابی آن که در قسمت  3.2.P.3.5عنوان گردیده است.

    1.  

    کنترل مواد كمكي ( با ذكر نام و شكل دارويي)                                             Control of Excipients

     توضيح مختصري در مورد کيفيت مواد کمکي که در قسمت 3.2.P.4 شرح داده شده است بايد ضميمه گردد.

    1.  

    کنترل محصول دارويي ( با ذكر نام و شكل دارويي)                       Control of Drug Product       

    توضيح مختصري از توجيه مشخصات، خلاصه اي از مراحل آناليز و اعتبار سنجي، و شناسايي ناخالصي ها بايد ارائه گردد.

    مشخصات از قسمت  3.2.P.5.1  بايد ارائه گردد.

    جدول خلاصه اي از آناليز بچ ها که در قسمت 3.2.P.5.4 ارائه شده است، همراه با نمایش تصويري به نحو مقتضی ضمیمه گردد.

    1.  

    استاندارد يا مواد مرجع ( با ذكر نام و شكل دارويي)             Reference Standards or Materials

    اطلاعاتي مربوط به قسمت 3.2.P.6   با ارائه جدول به نحو مقتضی  ضمیمه گردد.

    1.  

    سيستم ظرف - درپوش ( با ذكر نام و شكل دارويي)          Container Closure System              

    شرح و خلاصه مختصري از اطلاعات مربوط به قسمت 3.2.P.7  را شامل گردد.

    1.  

    پايداري ( با ذكر نام و شكل دارويي)                                                                                      Stability

     خلاصه اي از تعهد مطالعات پايداري ( از نظر شرايط، تعداد بچ ها، مراحل آزمايش) و بحث مختصري در مورد نتايج و نتيجه گيري مطالعات پايداري و داده هاي حاصل از آزمايش را شامل گردد. نتيحه گيري با توجه به شرايط نگهداري و عمر قفسه اي و در صورت لزوم  شرايط نگهداري و عمر قفسه اي دارو در هنگام استفاده  بايد عنوان گردد.

     خلاصه اي از جدول نتايج پايداري از قسمت 3.2.P.8.3. و 3.2.P.8.2  همراه با نمایش تصويری به نحو مقتضی،  شامل می گردد.  

    1.  

    ضمائم APPENDICES                                                                                                    

    2.3.A

    ماشين آلات و تجهيزات ( با ذكر نام سازنده)                                       Facilities and Equipment

    خلاصه اي از اطلاعات مربوط به تجهیزات که در قسمت 3.2.A.1 شرح داده شده است، ضميمه گردد.

    2.3.A.1

    ارزيابي ايمني عوامل مخاطره آمیز ( با ذكر نام, شكل دارويي و سازنده )

    Adventitious Agents Safety Evaluation                                                                       

    شرحی از اقدامات تکمیلی در مورد کنترل عوامل داخلی و مخاطره آمیز در مراحل توليد ارائه گردد.

     جدول خلاصه ای از عوامل کاهنده در مراحل ويروس زدايي مربوط به قسمت 3.2.A.2 ارائه گردد.

    2.3.A.2

    موادکمکي                                                                                                                          Excipients

    2.3.A.3

    اطلاعات منطقه اي                                                                                       Information Regional

    توصيف مختصري از اطلاعات اختصاصي هر منطقه که در قسمت 3.2.R  ارائه شده است به نحو مقتضی ضميمه گردد.

    3.2.R

     

     

    ماژول۳:کيفيت

    شماره ماژولها

    مطالب

    3.1

    فهرست مندرجات ماژول ۳ 

    فهرست مندرجات ماژول ۳ (کيفيت)  ارائه گردد.

    3.2

    بدنه اطلاعات

    3.2.S

    ماده مؤثره[7] (با ذکر نام وسازنده)

    3.2.S.1

    اطلاعات عمومي                                                                                         General Information

    3.2.S.1.1

    نام ماده/ مواد موثره                                                                                                                

    اطلاعات مربوط به نام دارو که لازم است موارد ذيل را شامل گردد:                             Nomenclature                           نام غير اختصاصي بين المللي[8](INN)

    نام اختصاصي

    نام/نام هاي شيميايي

    نام سازنده

    ساير نام/نام هاي غير اختصاصي (بعنوان مثال: نام ملي،  نام پذيرفته شده ايالات متحده (USAN)[9] ، نام قبول شده ژاپن (JAN)[10] ، نام تائيد شده بريتانيا (BAN)[11]

    شماره ثبت در [12]CAS

    3.2.S.1.2

    ساختمان

    الگوي توالي آمينواسيد ها که مشخص کننده محل گليکوزيلاسيون[13] و يا تغييرات[14] پس از ترجمه[15] و همچنين در صورت مقتضي وزن مولکولي[16] مربوطه ارائه گردد.

    3.2.S.1.3

    خواص عمومي                                                                                                General Properties

    فهرستي ازخواص فيزيکو شيميايي ماده مؤثره و ديگر خواص مربوطه از جمله فعاليت بيولوژيکي براي محصولات بيوتکنولوژي ارائه  گردد.

    به دستورالعمل هاي  ICHQ6A) و  (Q6Bمراجعه گردد.

    3.2.S.2

    ساخت ( با ذکر نام و سازنده)                                                                                     Manufacture

    3.2.S.2.1

    اطلاعات مربوط به سازنده/ ها                                                                                Manufacturers

    نام، آدرس و مسئوليت هريک ازسازندگان، از جمله اطلاعات مربوط به طرفين قرارداد ومحل ساخت يا امکانات به کار رفته برای ساخت و آزمايش ارائه گردد.

    3.2.S.2.2

    شرح فرآيندهاي ساخت و کنترل فرآيندها ( با ذکر نام و سازنده)

     Description of Manufacturing Process and Process Controls

    شرح کاملي از فرآيند ساخت و کنترل فرآيندها براي ماده مؤثره مطابق آنچه که سازنده براي ساخت ماده مؤثره تعهد نموده  است،  ارائه گردد.

    ارائه اطلاعات مربوط به مراحل توليد، مشخصاً از مرحله استفاده از ويال بانک سلولي شروع می شود و مراحل کشت سلول، برداشت(ها)[17] خالص سازي و واکنش هاي مربوط به تغييرات، پر کردن، انبارسازي و شرايط حمل ونقل را شامل می گردد.

     تعريف بچ(ها) و مقادير

    شرحي در مورد سيستم شماره گذاري بچ ها، از جمله اطلاعات مربوط به جمع آوري محصولات، يا مواد واسطه و اندازه يا مقادير بچ ارائه گردد.

    کشت سلول و جمع آوری محصول

    لازم است تولید کننده با ارائه مستندات کافی استفاده خود از روش های مورد تأیید GMP، سیستم های تضمین کیفیت، کنترل های حین تولید و اعتبار سنجی فرآیند و یکنواختی تولید خود را به اثبات برساند.

    اگرچه بدلیل عدم دسترسی تولید کنندگان داروهای بیوژنریک به جزئیات محرمانه روش های تولید و کنترل داروی مرجع وجود برخی تفاوت های جزئی بین داروی بیوژنریک و فرآورده مرجع قابل قبول است لازم است عدم تاثیر این تغییرات بر کارایی بالینی داروی بیوژنریک  با استفاده از روش های آزمایشگاهی و مطالعات بالینی به اثبات برسد.

    در تولید داروی بیوژنریک مشابه فاکتورهای اساسی تولید مانند سلول میزبان باید بین داروی بیوژنریک و داروی مرجع یکسان باشد.

    اطلاعات  زیر ارائه گردد:

    منشاء سلول ميزبان

    کنترلهای سلول شامل کنترل آلودگی و ...

    ژن کدکننده

    سلول و منشاء ژن

    روش تهيه

    وکتور

    منشاء و عملکرد هر يک از اجزا (منشاء همانندسازی، ژنهای مقاومت به آنتی بيوتيک، پروموتور، ...)

    ماركرهاي ژنتيكي مهم در مشخصه سازي سلولهاي توليدي

     کلون سازي و ايجاد رده هاي سلولي نوترکيب

    توصيف پروسه کلونينگ

    وضعيت فيزيکي ساختار نهايي درون سلول ميزبان (به عنوان مثال داخل کروموزومي يا خارج کروموزومي)

    روش انتخاب کلونهاي سلولي نوترکيب

    MBC

    روشهاي تهيه و آناليز

    تاريخ تهيه بانک سلولي، کنترلهاي حين توليد و شرايط نگهداری

    نتايج مربوط به تعيين خصوصيات بانک سلولی مادر براي شناسايي و خلوص با استفاده از مارکرهاي فنوتيپي مناسب

    نتايج مويد پايداري سلول ميزبان و ساختار ژن نهايي در طول مدت زمان نگهداري

    نتايج بررسی عدم آلودگی بانک سلولی مادر به عوامل آلوده کننده شامل مايکوپلاسما، باکتری و قارچ

    WBC

    روش تهيه بانک سلولی کاری شامل روش کار، محيط کشت و ساير اجزا

    تاريخ تهيه بانک سلولی کاری، کنترلهای مربوطه و شرايط نگهداری

    مقدار و کميت بانک سلولي و تعداد پاساژ از بانک سلولي مادر

    سلول نهايی توليد

    مشخصه سازي سلول نهايی توليد به منظور نشان دادن يکنواختي سيستم توليد بيولوژيک در طول رشد

    نتايج مربوط به آناليز مارکرهاي فنوتيپي يا ژنوتيپي سلول نهايی توليد به منظور تاييد شناسايي و خلوص

    نتايج تستهايي که نشان دهنده عدم آلودگي سلول نهايی توليد به عوامل خارجي می باشند

    رشد سلول و برداشت

    ترکيب اجزاي محيط کشت و روش استريليزاسيون محيط فرمانتاسيون

    پروسه اي که جهت جلوگيري از آلودگي با عوامل خارجي براي هر يک از مراحل فرمانتاسيون صورت می گيرد

    شرايط کار و کنترلهاي حين توليد (محدوده مناسب براي پارامترهاي توليد و کنترل مثلا زمان فرمانتاسيون، زمان دو برابر شدن سلول، خلوص کشت سلولي، زنده بودن سلول، pH ، CO2 و ...

    کنترلهاي حين توليد در مراحل مختلف شامل مرحله فرمانتاسيون، برداشت و ...

    مطالعات اعتبارسنجي مربوط به مراحل کليدی در رشد سلول، عمليات استريل کردن محيط کشت و ...

    عمليات Down-Stream

    مقدار و کميت بانک سلولي و تعداد پاساژ از بانک سلولي مادر

    روشهای خالص سازی

    خالص سازي و واکنش هاي مربوط به تغييرات

    نموداري در مورد نمايش مراحل خالص سازي از مرحله جمع آوري محصولات خام تا مرحله قبل از پر کردن ماده دارويي ارائه گردد. کليه مراحل و مواد بينابيني و اطلاعات مربوط به هر مرحله (به عنوان مثال در صورت کاربرد، حجم، pH، زمان مراحل بحراني، زمان هاي نگهداري، دماها، شرح محلول هاي خروجي و انتخاب فراکسيون، نگهداري مواد بينابيني) ضميمه گردد. مراحل بحراني که مشخصات آن در قسمت 3.2.S.2.4  عنوان گرديده است مشخص گردد. 

    شرحي از هر مرحله از فرآيندها  که در نمودار مشخص گرديده است ارائه گردد. شرح فوق بايد شامل اطلاعاتي به عنوان مثال، مقادير ، بافرها و محلول هاي ديگر (جزئيات ارائه شده در قسمت 3.2.S.2.3)، تجهيزات اصلي(جزئيات ارائه شده در قسمت 3.2.A.1) و ذکر مواد باشد. براي موادي از قبيل غشاء و رزين هاي کروماتوگرافي ، اطلاعات مربوط به شرايط استفاده و نحوه استفاده مجدد آنها نيز فراهم گردد. (جزئيات مربوط به تجهيزات در قسمت 3.2.A.1; مطالعات اعتبارسنجي براي استفاده مجدد وبازيابي ستون ها و غشاء ها در قسمت 3.2.S.2.5. آورده شده است.) شرح فوق بايد کنترل فرآيند ها ( از جمله آزمايش ها و پارامتر هاي عملياتي ) همراه با محدوده قابل قبول براي مراحل فرآيند ها، وسايل و مواد بينابيني را نيز شامل گردد.  (جزئيات ارائه شده در قسمت 3.2.S.2.4. )

    روش هاي فرآوري مجدد همرا با محدوده براي هر يک از مواد بينابيني يا ماده دارويي تشريح گردد. (جزئيات ارائه شده در قسمت 3.2.S.2.5. )

    اطلاعات مربوط به روش هاي مورد استفاده جهت انتقال مواد در حين مراحل توليد، وسايل، فضا هاي کار و ساختمان ها و حمل ونقل و شرايط نگهداري بنحو مقتضي ارائه گردد. ( جزئيات ارائه شده در حمل و نقل و نگهداري  قسمت 3.2.S.2.4. )

    محدوده بارزيستي و اندوتوکسين حين عمليات (در صورت کاربرد)

    کنترلهاي حين توليد در مراحل مختلف خالص سازی

    مطالعات اعتبارسنجي مربوط به عمليات خالص سازي (مثلا حذف مناسب عوامل خارجي شامل مواد شيميايي، آلودگيهاي ستون، اندوتوکسين، آنتي بيوتيکها، DNA، پروتئين باقيمانده از سلول ميزان و ويروسها - در صورت داشتن کاربرد -)  

    كنترلهاي حين توليد

    اثبات يکنواختی توليد

    نتايج مطالعات اعتبارسنجی مراحل کليدی توليد

    شرح تجهيزات و روش نگهداري و پاكسازي آنها

    روشهای انتقال محصول بين مراحل توليد و يا فضاهای توليد

    شرح عمليات استرليزاسيون

    اطلاعات مربوط به مواد جانبی

    ليست تمام مواد جانبي، شرکتهای توليدکننده مواد و کاربرد آنها در توليد

    کليه روشهای كنترل مواد جانبی با ذکر رفرانس مربوطه

    برگه آناليز

    اطلاعات رفرانس استاندارد

    ارائه برگه آناليز در مورد رفرانس استانداردهای بين المللي(WHO, NIBSC) يا فارماکوپه اي (USP)

    مشخصه سازي و تعيين ويژگيهاي استاندارد و ارائه برگه آناليز در مورد رفرانس استانداردهای in-house

    اطلاعات در خصوص پايداری رفرانس استاندارد

    كنترل ماده موثره دارويی

    کليه روشهاي كنترل ماده موثره دارويی (تستهاي شناسايي، خلوص،...) با ذکر رفرانس مربوطه

    تستهای فيزيکوشيميايی مقایسه ای با فرآورده رفرانس: ظاهر، pH ،

    تستهای شناسايی: شامل Western blot ، Densitometric Isoelectric Focusing ، آناليز اسيدهای آمينه، آناليز سکانس انتهای آمينی، Peptide Mapping

    تستهای شناسايی و خلوص: SDS Page (reduced and non-reducedHPLC Gel Permeation Chromatography ، Immuno-Ligand Assay ، DNA Contaminant Assay

    پوتنسی : Radioimmunoassay (RIA) ، Mouse Bioassay

    ساير تستها : جذب A280 و نسبت A280/A260 ، تعيين مقدار سياليک اسيد با روش Periodate- Resorcinol Colorimetry ، اندازه گيری Neutral Sugar ، بررسی آلودگيهای ويروسی، مايکوپلاسما

    مطالعات اعتبارسنجي روش هاي كنترل (در مورد تستهاي غيرفارماکوپه اي)

    برگه آناليز

    کليه روشهای كنترل محصول نهايی (تستهای شناسايی، خلوص،...) با مقایسه فرآورده رفرانس

    مطالعات اعتبارسنجی روش هاي كنترل (در مورد تستهای غيرفارماکوپه ای)

    اطلاعات مربوط به پايداري

    شماره سريهاي مورد آزمون به همراه تاريخ ساخت ، مكان ساخت و اندازه بچ

    نام و آدرس آزمايشگاه محل انجام آزمون

    روش انجام آزمون (تسريع شده و ادواري)

    شرايط نگهداري نمونه هاي مورد آزمايش                               

    نوع بسته بندي نمونه ها

    مدت زمان پايداري

    نتايج تستها ( بيان واقعي نتايج شامل : نتايج عددي ، كروماتو گرامها ، فتوگراف ژلها ، نقشه پپتيدها ، ..)

    نتيجه نهايي

    شرايط نگهداری ماده فرآورده نهایی

     نموداري در مورد نمايش خط توليد از مراحل اوليه تلقيح ( براي  مثال، سلول هاي محتوي يک و يا چند ويال از بانک سلول کاري) تا آخرين مرحله عمليات جمع آوري محصول ارائه گردد. نمودار بايد همه مراحل از جمله مراحل بينابيني را نيز شامل گردد. نمودار ارائه شده باید شامل اطلاعاتی از قبيل دو برابر شدن جمعيت سلولي، غلظت محيط سلولي، حجم، pH، زمان کشت ، مدت نگهداري، و دما باشد. مراحل بحراني و مواد بينابيني حساس که مشخصات آنها در قسمت 3.2.S.2.4 عنوان گرديده است شناسايي گردد.

    شرحي از هر يک از مراحل عمليات عنوان شده در نمودار گردشي ارائه گردد. اطلاعات ارائه شده بايد بعنوان مثال، ميزان محيط کشت و ديگرمواد افزودني ( جزئيات ارائه شده در قسمت 3.2.S.2.3 )  تجهيزات اصلي (جزئيات ارائه شده در قسمت 3.2.A.1) و فرآيند هاي کنترل شامل، آزمايش هاي حين توليد و پارامتر هاي عملياتي، مراحل فرآيند ها، وسائل و مواد بينابيني با ذکر محدوده قابل قبول آنها ( جزئيات ارائه شده در قسمت 3.2.S.2.4 ) را شامل گردد. اطلاعات مربوط به روش هاي مورد استفاده جهت جابجايي مواد در بين مراحل، وسايل، فضا هاي کار، و ساختمان، و همچنين شرايط حمل و نقل و انبارسازي به نحو مقتضي ارائه گردد. ( جزئيات مربوط به حمل و نقل و انبارسازي ارائه شده در قسمت 3.2.S.2.4.).

    پرکردن، نگهداري و حمل و نقل

     شرحي از مراحل پر کردن ماده دارويي، مراحل کنترل ( شامل آزمايش هاي حين کنترل و پارامتر هاي عملياتي) و محدوده قابل قبول آنها ارائه گردد. (جزئيات ارائه شده در قسمت 3.2.S.2.4. )

    سيستم ظرفـ - درپوش که براي نگهداري ماده دارويي مورد استفاده قرا مي گيرد (جزئيات ارائه شده در قسمت 3.2.S.6. ) و شرايط نگهداري و حمل ونقل ماده دارويي بايد شرح داده شود.

    به دستورالعمل هايQ5A) ICH ،Q5B و (Q6B مراجعه گردد.

     

    3.2.S.2.3

    کنترل مواد ( با ذکر نام و سازنده)                                                            Control of Materials

     فهرست مواد بکار رفته در مراحل ساخت ماده مؤثره ( بعنوان مثال مواد اوليه، مواد آغازين، حلالها، کاتاليزورها، واکنشگر ها) و محل استفاده هر يک از اين مواد در فرآيند مشخص گردد. اطلاعات مربوط به کيفيت وکنترل مواد اوليه ارائه گردد. براي مواد اوليه (ازجمله مواد با منشاء بيولوژيک به عنوان مثال، محيط هاي کشت، آنتي بادي هاي منوکلونال، آنزيم ها)  اطلاعات مربوط به مطابقت آنها با استاندارد هاي  مربوطه در نوع استفاده از آنها (از جمله حذف و کنترل مواد مخاطره آميز) نيز به نحو مقتضي ارائه گردد. براي مواد با منشاء بيولوژيک اطلاعات مربوطه به منبع، سازنده و ويژگي هاي آنها ضميمه گردد. (جزئيات ارائه شده در قسمت 3.2.A.2  مربوط به مواد شيميايي جديد و زيست فن آوري)

    به دستورالعمل هاي  ICH Q6A) و(Q6B مراجعه گردد.

    کنترل منبع و مواد آغازين با منشاء بيولوژيک

    براي مواد با منشاء بيولوژيک اطلاعات مختصري در مورد بي خطري ويروسي ارائه گردد. (جزئيات ارائه شده در قسمت 3.2.A.2 )

    منبع، تاريخچه، و تکثير سوبستراي سلولي

    اطلاعات مربوط به منبع سوبستراي سلولي  و آناليز ژن وارد شده در سلول هاي دستکاري ژنتيکي شده[18] و  ژن وارد شده در کلون سلول اوليه که در ترکيب سلول مادر[19] وارد مي گردد، شرح داده شود و مطابق دستورالعمل هاي  Q5B و Q5D، ICH ارائه گردد

    ويژگيها و آزمايشات سيستم بانک سلولي

    اطلاعات مربوط به سيستم بانک سلولي ، فعاليت هاي کنترل کيفيت، و پايداري رده سلولي در حين توليد ونگهداري  شامل روش هاي مورداستفاده در تکثير بانک سلول اوليه وبانک سلول (هاي) کاري مطابق دستورالعمل هاي  Q5B و Q5DICH ارائه گردد

    به دستورالعمل هايQ5A) ICH ،Q5B،  Q5C و (Q5D مراجعه گردد.

     

     

    3.2.S.2.4

    کنترل مراحل بحراني و مواد  بينابيني

     Control of Critical Steps and Intermediates

     کنترل مراحل بحراني:  به منظور اطمينان از تحت کنترل بودن مراحل بحراني در فرآيند ساخت بايد انجام گيرد. لازم است آزمون ها  و محدوده هاي قابل قبول به همراه توجيه آنها و نتايج آزمايش هاي انجام شده که در قسمت  3.2S.2.2 ذکر شده است ارائه گردد.

    کنترل مواد بينابيني:اطلاعات مربوط به  كيفيت وكنترل مواد بينابيني كه در طي فرآيند ساخت بدست آمده است، بايد ارائه گردد.

    به دستورالعمل هاي  ICH(Q6A, Q6B) مراجعه گردد.

    برای محصولات زيست فن آوري: نتايج اطلاعات پايداري که شرايط نگهداري را نيز در بر گيرد، ارائه گردد.

    به دستورالعمل هاي  ICHQ5C مراجعه گردد.

    3.2.S.2.5

    اعتبار سنجي و يا ارزيابي فرآيند ساخت                  Process Validation and /or Evaluation

    اطلاعات کافي در مورد نمايش اعتبار سنجي و مطالعات ارزيابي مراحل توليد (از جمله مراحل فرآوري مجدد[20]) که مناسب براي هدف مورد نظر باشد، و دلايل انتخاب کنترل مراحل بحراني (پارامتر هاي عملياتي و آزمايشات حين توليد) و محدوده هاي آنها براي مراحلی از قبيل کشت سلول، جمع آوري محصول، خالص سازي و تغييرات ارائه گردد. برنامه انجام مطالعات، شرح اعتبار سنجي و نتايج آناليز ها و نتيجه گيري مطالعات اجرا شده ارائه گردد. مراحل آناليز و اعتبار سنجي مربوط به آن بايد به مدارک  ( به عنوان مثال 3.2.S.2.4 و 3.2.S.4.3 ) ارجاع داده شود، يا به عنوان بخشي از توجيه دلايل انتخاب کنترل مراحل بحراني و محدوده هاي قابل قبول آنها ارائه گردد.

    اطلاعات مربوط به مطالعات ارزيابي در مراحل توليد جهت جداسازي يا غير فعال نمودن آلودگي هاي ويروسي در قسمت 3.2.A.2. ارائه گردد.

    3.2.S.2.6

    توسعه فرآيندهاي  ساخت                                         Manufacturing Process development

    تاريخچه اي از توسعه مراحل توليد که در قسمت 3.2.S.2.2, شرح داده شده است، ارائه گردد. توضيح هر گونه تغيير/تغییرات ايجاد شده در توليد بچ هاي ماده دارويي بعنوان مثال تغيير در فرآيند ها يا تغيير در تجهيزات اساسي ساخت، بايد ضميمه گردد. دليل تغييرات ايجاد شده اظهار گردد. در ارتباط با تغييرات ايجاد شده اطلاعات مربوط به بچ هاي ماده دارويي که در طي توسعه دارويي توليد شده است از قبيل شماره بچ، مقادير توليد، و نوع استفاده ( از قبيل استفاده در پايداري، مطالعات غير باليني، استاندارد مرجع) شرح داده شود.

    ازطريق ارزيابي کيفيت ماده دارويي(و يا مواد بينابيني در صورت حضور)، بايد معنا دار بودن تغيير مشخص گردد. براي تغييراتي که در توليد معنا دارتلقي مي گردد، با انجام تست هاي آزمايشگاهي روي بچ هاي ماده دارويي مربوطه براي تعيين اثر روي کيفيت ماده دارويي، اطلاعات مقايسه اي ارائه گردد (براي اطلاعات بيشتر به دستورالعمل Q6B  مراجعه گردد). اظهار نظر در مورد اطلاعات  مربوط به دليل انتخاب آزمايش ها و تعيين نتايج بايد ضميمه گردد.

    آزمايش مورد استفاده جهت مشخص نمودن اثر تغييرات توليد روي ماده /مواددارويي و محصول /محصولات دارويي مربوطه، مي تواند مطالعات باليني و غير باليني را نيز شامل گردد.

    به اطلاعات ارائه شده در مورد ماده دارويي در قسمت 3.2.S.4.4. مراجعه گرد.

    به دستورالعمل  ICH(Q6B)  مراجعه گردد.

    3.2.S.3

    تعيين ويژگي ها (با ذكر نام و سازنده)                                                              Characterization

    3.2.S.3.1

    مشخص کردن ساختمان ساير ويژگي ها

    Elucidation of Structure and other Characteristics

    جزئيات مربوط به ساختمان اوليه، ثانويه و مراحل بالاتر،  اشکال پس از ترجمه (بعنوان مثال شکل گليکوليزه)، فعاليت هاي بيولوژيکي، خلوص، و اختصاصات ايمونوشيميايي  براي محصول مورد نظر و مواد بينابيني ، مطابق دستورالعمل  Q6B، ICH ارائه گردد.

    3.2.S.3.2

    ناخالصي ها                                                                                                                   Impurities

    اطلاعات مربوط به ناخالصي ها بايد ارائه گردد.     

    به دستورالعمل هايQ3A) ICH ،  Q6A و، Q3C ,Q6B  ، Q5C )مراجعه گردد.

    3.2.S.4

    کنترل ماده مؤثره ( با ذكر نام و سازنده)

     كنترل ماده موثره دارويی

    کليه روشهاي كنترل ماده موثره دارويی (تستهاي شناسايي، خلوص،...) با ذکر رفرانس مربوطه

    تستهای فيزيکوشيميايی مقایسه ای با فرآورده رفرانس: ظاهر، pH ،

    تستهای شناسايی: شامل Western blot ، Densitometric Isoelectric Focusing ، آناليز اسيدهای آمينه، آناليز سکانس انتهای آمينی، Peptide Mapping

    تستهای شناسايی و خلوص: SDS Page (reduced and non-reducedHPLC Gel Permeation Chromatography ، Immuno-Ligand Assay ، DNA Contaminant Assay

    پوتنسی : Radioimmunoassay (RIA) ، Mouse Bioassay

    ساير تستها : جذب A280 و نسبت A280/A260 ، تعيين مقدار سياليک اسيد با روش Periodate- Resorcinol Colorimetry ، اندازه گيری Neutral Sugar ، بررسی آلودگيهای ويروسی، مايکوپلاسما

    مطالعات اعتبارسنجي روش هاي كنترل (در مورد تستهاي غيرفارماکوپه اي)

    برگه آناليز

    Control of Drug Substance

    3.2.S.4.1

    مشخصات                                                                                                                 Specification

    مشخصات ماده مؤثره بايد در اين قسمت ارائه گردد.

    به دستورالعمل هاي Q6A) ICHو (Q6Bمراجعه گردد.

    3.2.S.4.2

    روشهاي آناليزAnalytical Procedures

    روش هاي آناليز ماده مؤثره بايد ارائه گردد.

    به دستورالعمل هايQ2A) ICH و (Q6B مراجعه گردد.

    3.2.S.4.3

    اعتبار سنجي روشهاي آناليز                                          Validation of Analytical Procedures

    اطلاعات مربوط به اعتبار سنجی روش هاي آناليز، از جمله نتايج حاصل از آزمايش هاي انجام شده براي آناليز ماده مؤثره ارائه گردد.

    به دستورالعمل هايQ2A) ICH ،Q2B و (Q6B مراجعه گردد.،

    3.2.S.4.4

    آناليزبچ ها                                                                                                Batch Analyses

    توصيفي از بچ ها و نتايج آناليز بچ ها ارائه گردد.

    به دستورالعمل هايQ3A) ICH ،Q3C،Q6A و (Q6B مراجعه گردد.

    3.2.S.4.5

    توجيه مشخصات                                                                       Justification of Specification

    توجيه مشخصات ماده مؤثره ارائه گردد.

    به دستورالعمل هاي  ICHQ3A)،Q3C، Q6A و (Q6B مراجعه گردد.

     

    3.2.S.5

    استانداردهاي مرجع (با ذكر نام و سازنده)                        Reference Standards or Materials

    اطلاعات مربوط به استاندارد هاي مرجع که در آزمايش ماده مؤثره مورد استفاده قرار گرفته است ارائه گردد.

    به دستورالعمل هاي  Q6A ) ICHو (Q6Bمراجعه گردد.

    3.2.S.6

    سيستم ظرف- درپوش ( با ذكر نام و سازنده)                                  Container Closure System

    توصيفي از سيستم ظرف- درپوش از جمله ماهيت  هر يک از مواد تشکيل دهنده اقلام بسته بندي اوليه  و مشخصات آن ارائه گردد.مشخصات بايد شامل توصيف و شناسايي ابعاد اصلي و در صورت لزوم ترسيم شکل ظرف باشد. در صورت وجود روش هاي غير فارماکوپه اي اعتبار سنجي آنها بايد ارائه گردد.

    براي مواد بسته بندي فاقد نقش محافظتي[21] (به عنوان مثال نقش محافظت اضافی در بسته بندی و یا در حمل و نقل  نداشته باشند.)  شرح مختصري آورده شود. اما براي مواد بسته بندي ثانويه داراي نقش حفاظتي[22] ، اطلاعات تکميلي در مورد مناسب بودن بسته بندي ارائه شود.

    مناسب بودن مواد بسته  بندي از لحاظ انتخاب مواد،  حفاظت از  نور و رطوبت ، سازگاري مواد تشکيل دهنده با ماده مؤثره، همچنين جذب ماده مؤثره توسط ظرف ويا نشت[23] اجزاء تشکيل دهنده ظرف به دارو و نيز بي خطري مواد تشکيل دهنده به اثبات رسيده و مورد بحث قرارگيرد.

    3.2.S.7

    پايداري ( با ذكر نام و سازنده)                                                                                            Stability

    3.2.S.7.1

    خلاصه پايداري و نتيجه گيري                                      Stability Summary and Conclusions

    انواع مطالعات پايداري  انجام شده ، پروتکل هاي مورد استفاده و نتايج مطالعات بشکل خلاصه آورده شود. اين خلاصه بايد شامل نتايج مطالعات پايداري تحت شرايط استرس جهت ارزيابي نحوه تجزيه دارو باشد، هم چنين نتيجه گيري نهايي در خصوص  شرايط نگهداري و تاريخ آزمايش مجدد يا عمر قفسه اي ( تاريخ انقضاء ) به نحو مقتضي ارائه گردد.

    به دستورالعمل هاي ICH)    Q1A ، Q1Bو ( Q5C  مراجعه گردد.

    3.2.S.7.2

    پروتکل  پايداري پس از ثبت و تعهد انجام  پايداري

    Postapproval Stability Protocol and Stability Commitment

    پروتکل پايداري پس از ثبت و تعهد انجام پايداري در زمان واقعي[24] بايد در اين قسمت ارائه گردد.

    به دستورالعمل هاي Q1A )  ICHو (Q5Cمراجعه گردد.

    3.2.S.7.3

    داده هاي پايداري                                                                                                    Stability Data

    نتايج مطالعات پايداري ( بعنوان مثال تحت شرايط استرس جهت ارزيابي نحوه تجزيه دارو)    به نحو مقتضي به شکل  جدول، نمودار و يا شرح آزمايش ها  ارائه شود. اطلاعات مربوط به روشهاي آناليز و اعتبار سنجي روش هاي مذکور نيز بايد ارائه گردد.

    به دستورالعمل هايQ1A) ICH،Q1B ،Q2A،  Q2Bو (Q5Cمراجعه گردد.

    3.2.P

    محصول دارويي ( با ذكر نام و شكل دارويي)                                                            Drug Product

    3.2.P.1

    توصيف و فرمولاسيون محصول دارويي ( با ذكر نام و شكل دارويي)

    Description and Composition of the Drug Product

    توصيفي از محصول دارويي و فرمولاسيون آن ارائه گردد. اين توضيحات بايد اطلاعات ذيل را شامل گردد:

     توصيف شكل دارويي؛

    فرمولاسيون شامل فهرستي از اجزاء تشکيل دهنده شكل دارويي و مقدار آنها در هر واحد ( از جمله مقدار اضافي)، نقش هر يک از اجزاء فرمولاسيون و ذکر مآخذ براي استاندارد هاي كيفيت آنها ( براي مثال ذكر مونوگراف فارماكوپه يا اختصاصاتي كه سازنده اعلام مي نمايد(؛

    توصيفي از حلال همراه براي آماده سازي محصول دارويي[25]؛

    نوع و جنس سيستم ظرف- درپوش شكل دارويي و براي حلال رقيق كننده همراه (در صورت لزوم)؛

    به دستورالعمل هاي  ICH Q6A) و (Q6B مراجعه گردد.

    3.2.P.2

    توسعه دارويي ( با ذكر نام و شكل دارويي)                               Pharmaceutical Development

     در اين بخش بايد نتيجه مطالعات انجام شده در مرحله توسعه دارويي که نشان دهندة تطابق شكل دارويي، فرمولاسيون، روش ساخت، سيستم ظرف- درپوش، اختصاصات  ميكروبي و مناسب بودن نحوه مصرف دارو با آنچه كه در مدارک درخواست پروانه ساخت يا ورود دارومي باشد، ارائه گردد. مطالعاتي که در اين قسمت ارائه مي گردد، بايد از كنترل هايي كه بطور معمول و با توجه به مشخصات فرآورده انجام مي شود متمايز باشد. در ضمن در اين بخش  بايد  فرمولاسيون و فرايند ساخت همراه با ذکرشاخص هاي بحراني كه مي توانند درتکرار پذيري فرآيند ساخت و همچنين كيفيت و عملکرد داروتاثير گذارد مشخص گردد.  اطلاعات تکميلي و نتايج مطالعات اختصاصي يا مقالات چاپ شده را مي توان به پيوست  بخش توسعه دارويي ارائه نمود. اطلاعات تکميلي اضافي مي تواند به قسمت غير باليني يا قسمت باليني مربوطه ارجاع داده شود.

    به دستورالعمل هاي  Q6A) ICHو(Q6B مراجعه گردد.

    3.2.P.2.1

    اجزاء تشکيل دهنده محصول دارويي                                Components of the Drug Product

    3.2.P.2.1.1

    ماده (مواد) مؤثره                                                                                                Drug Substance

    سازگاري ماده مؤثره با مواد کمکي كه در قسمت 3.2.P.1 فهرست گرديده است مورد بحث قرار گيرد. علاوه بر آن كليه مشخصات فيزيكو شيميايي مهم ماده مؤثره  ( از قبيل  مقدار آب، حلالیت، توزيع اندازه ذره ای، پلي مورفيسم يا شکل حالت جامد دارو) كه مي تواند بر عملکرد محصول دارويي اثر گذارد بايد مورد بحث قرار گيرد.

    براي محصولات تركيبي،  سازگاري مواد مؤثره  با يكديگر نيز بايد مورد بحث قرار گيرد.

    3.2.P.2.1.2

    مواد کمکي                                                                                                                    Excipients

    علت انتخاب مواد کمکي  (كه در قسمت 3.2.P.1 فهرست گرديده است)، هم چنين مقدار (درصد) و ويژگي هاي آنها كه مي تواند در عملکرد محصول دارويي  اثر گذارد، با توجه به نقش آنها مورد بحث قرار گيرد. 

    3.2.P.2.2

    محصول دارويي                                                                                                      Drug Product

    3.2.P.2.2.1

    توسعه فرمولاسيون                                                                         Formulation Development

    خلاصه اي  از توسعه فرمولاسيون محصول دارويي با در نظر گرفتن راه تجويز و نحوه مصرف بايد ارائه گردد. تفاوت بين فرمولاسيون فرآورده اي  که درآزمايش هاي  باليني مورد استفاده قرار گرفته است با فرمولاسيوني ( اجزاء تشکيل دهنده )  كه در قسمت   3.2.P.1شرح داده شده است مورد بحث قرار گيرد[26]. نتايج مقايسه اي در مطالعات برون تن (بعنوان  مثال انحلال[27])  يا نتايج مقايسه اي مطالعات درون تن (بعنوان مثال بيو اكي والانسي) در صورت لزوم مورد بحث قرار گيرد.

    3.2.P.2.2.2

     

    مقادير اضافي                                                                                                                     Overages

    براي مقادير اضافي در فرمولاسيون كه در قسمت 3.2.P.1 عنوان گرديده است بايد توجيه و دلايل کافي ذکر گردد.                                                         

    3.2.P.2.2.3 

     

    خواص فيزيكو شيميايي و بيولوژيكي               Physicochemical and Biological Properties

    عوامل مرتبط با چگونگي عملکرد محصول دارويي از قبيل pH، قدرت يوني، انحلال، پراكنده سازي، آماده سازي، توزيع اندازه ذرات، تجمع ذرات[28]، پلي مورفيسم، خواص رئولوژيكي، فعاليت يا قدرت بيولوژيكي و يا فعاليت ايمونولوژيكي محصول دارويي  بايد در اين بخش عنوان قرار گردد

    3.2.P.2.3

    توسعه فرآيند ساخت                                                 Manufacturing Process Development

    انتخاب و بهينه سازي فرآيند ساخت كه در قسمت 3.2.P.3.3 شرح داده مي شود به ويژه مراحل بحراني آن به تفصيل ارائه گردد. شرح و توجيه روش سترون سازي  در صورت به کارگيري ارائه شود.

    اختلاف بين فرآيند هايي كه در توليد بچ هاي باليني  استفاده شده است و فرآيند هايي  كه در قسمت 3.2.P.3.3 شرح داده مي شود و مي تواند در کيفيت محصول دارويي اثر گذارد مورد بحث قرار گيرد.

    3.2.P.2.4

    سيستم ظرف درپوش                                                                     Container ClosureSystem

      مناسب بودن سيستم ظرف- درپوش كه در قسمت 3.2.P.7شرح داده مي شودجهت نگهداري، حمل و نقل و طرز مصرف محصول دارويي بايد مورد بحث قرار گيرد. در اين ارتباط بايد علت انتخاب مواد بسته بندي، حفاظت از  نور  و رطوبت، سازگاري مواد تشکيل دهنده با شكل دارويي (از جمله جذب دارو به ظرف ويا نشت اجزاء شکيل دهنده ظرف به دارو) ارائه گردد. هم چنين ايمني و بي خطري مواد بسته بندي، کارآيي قطره چکان، اپليکاتور و غيره در قابليت تحويل دوزهاي مساوي نيز مورد بحث قرار گيرد.

    3.2.P.2.5

    خصوصيات ميكرو بي                                                                       Microbiological Attributes

      اختصاصات ميكروبي شكل دارويي بايد در صورت لزوم  مورد بحث قرار گيرد، به عنوان مثال ، دلايل منطقي مبنی بر عدم انجام آزمايش هاي محدوديت ميكروبي در مورد فرآورده هاي غير سترون و همچنين نحوه انتخاب و کارآيي سيستم محافظ در مورد  محصولات حاوي ماده محافظ ارائه گردد. در مورد محصولات سترون، درستی عمل سيستم ظرف- درپوش جهت ممانعت از آلودگي ميكروبي  نيزبايد عنوان گردد.

    3.2.P.2.6

    سازگاري                                                                                                                  Compatibility

    سازگاري محصول دارويي با حلال هايي که جهت آماده سازي به کار مي رود وسازگاري محصول دارويي  با ابزار تقسيم دوز  (به عنوان مثال؛ رسوب ماده دارويي  در محلول يا جذب سطحي به ظرف تزريق و يا پايداري) جهت تائيد اطلاعات روي برچسب و برگه راهنما ارائه گردد.

    3.2.P.3

    ساخت ( با ذكر نام و شكل دارويي)                                                                            Manufacture

    3.2.P.3.1

    اطلاعات مربوط به سازنده/ ها                                                                                 Manufacturers

    نام، آدرس و مسئوليت هر يک ازسازندگان، از جمله اطلاعات مربوط به طرفين قرارداد، و محل ساخت  يا تجهيزات مورد استفاده در  توليد و آزمايش  بايد ارائه گردد.

    3.2.P.3.2

    فرمول بچ                                                                                                              Batch Formula

    فرمول بچ بايد شامل  فهرستي از کليه اجزاء تشکيل دهندة شکل دارويي که در فرآيند ساخت مورد استفاده قرار مي گيرد و هم چنين مقدار آنها در هر بچ توليد ازجملهمقادير اضافي با ذکر مرجع، به عنوان استانداردهاي کيفيت باشد.

    3.2.P.3.3

    شرح فرآيند ساخت و کنترل هاي حين توليد

     Description of Manufacturing Process and Process Controls

     

    نمودارياز فرآيند ساخت  كه مراحل ورود  مواد اوليه  در آن مشخص شده باشد بايد ارائه گردد. مراحل بحراني و نقاطي که کنترل هاي حين توليد يا آزمايش هاي مواد بينابيني يا كنترل هاي محصول نهايي در آنها انجام مي گيرد بايد مشخص گردد.

    شرحي از فرآيند ساخت و بسته بندي محصول دارويي که نمايانگر توالي مراحل توليد و ظرفيت آن باشد، ارائه شود. در صورت استفاده از روش هاي نوين در فرآيند ها وعمليات بسته بندي  كه مستقيماً بر كيفيت محصول اثر مي گذارد جزئيات بيشتري ذکر گردد .تجهيزات مورد استفاده در توليد از قبيل مخلوط کن ها و همزن ها از لحاظ نوع ( دو سر مخروطي يا.... ) و ظرفيت آنهابايد مشخص گردد.

    شاخص هاي فرآيند از قبيل زمان، دما و يا pH بايد مشخص و براي آنها محدوده هاي کمي مورد نظر ارائه گردد. بايد دلائل و توجيهات کافي در مورد محدوده هاي کمي مراحل بحراني  در قسمت 3.2.P.3.4 ارائه گردد.  شرايط محيطي در موارد خاص ( به عنوان مثال رطوبت پايين، براي فرآورده هاي جوشان ) بايد ذکرگردد.

    طرح پيشنهادي در مورد فرآوري مجدد با ذکر دلائل کافي ارائه گردد و  هر گونه اطلاعاتي در اين مورد در اين قسمت (3.2.P.3.3) نوشته شود.

    در مورد محصولات زیست فن آوری در صورت لزوم توضیحات تکمیلی در قسمت 3.2.A.1  مربوط به ماشین آلات و تجهیزات ارائه شود..

    به دستورالعمل  (Q6B) ICH مراجعه گردد.

    3.2.P.3.4

    کنترل مراحل بحراني و محصولات بينابيني

    Controls of Critical Steps and Intermediates

    کنترل مراحل بحراني:  به منظور اطمينان از تحت کنترل بودن فرآيند ساخت، آزمون ها و محدوده قابل قبول  در مراحل بحراني  که در قسمت3.2.P.3.3 مشخص شده است،  به همراه  داده هاي تجربي و توجيهات مربوطه بايد  ارائه گردد.

    کنترل محصولات بينابيني: اطلاعات مربوط به  كيفيت و چگونگي كنترلمحصولات بينابيني كه در طي فرآيند ساخت بدست آمده اند، بايد ارائه گردد.

     به دستورالعمل هاي  ICHQ2A), Q2B, Q6A و  (Q6B مراجعه گردد.

    3.2.P.3.5

    اعتبار سنجي و/يا ارزيابي فرآيند ساخت                    Process Validation and/or Evaluation

     شرح، مستندسازي، نتايج اعتبار سنجي و ارزيابي مراحل بحراني و يا سنجش هاي بحراني كه درفرآيند ساخت استفاده مي گردد ( از قبيل اعتبار سنجي مراحل سترون سازي، توليد و پر کردن در شرايط آسپتيک) بايد ارائه گردد. در صورت لزوم ارزیابی بی خطری ویروسی در قسمت 3.2.A.2 نیز ارائه گردد.

     

    به دستورالعمل  ICH(Q6B) مراجعه گردد.

    3.2.P.4

    کنترل مواد كمكي ( با ذكر نام و شكل دارويي)                                         Control of Excipients

    3.2.P.4.1

    مشخصات                                                                                                                Specifications

    مشخصات  مواد کمکي در اين قسمت بايد ارائه گردد.

    به دستورالعمل هاي  Q6A) ICH و (Q6B  مراجعه گردد.

    3.2.P.4.2

    روشهاي آناليز                                                                                           Analytical Procedures

    روش هاي آناليز که در آزمايش مواد کمکي  استفاده شده است بايد در اين قسمت ارائه گردد،

    به دستورالعمل هاي  Q2A) ICH و(Q6B  مراجعه گردد.

    3.2.P.4.3

    اعتبار سنجي روشهاي آناليز                                          Validation of Analytical  Procedures

      اطلاعات مربوط به اعتبار سنجي روش هاي آناليز مواد کمکي, از جمله نتايج حاصل از آزمايش هاي انجام شده در صورت لزوم ارائه گردد

    به دستورالعمل هاي ICHQ2A),Q2B و (Q6B مراجعه گردد.

    3.2.P.4.4

    توجيه مشخصات                                                                        Justification of Specifications

      براي مشخصات مواد کمکي در صورت لزوم  توجيه کافي ارائه گردد.

    به دستورالعمل هاي Q3C ) ICH و (Q6B مراجعه گردد.

    3.2.P.4.5

    مواد كمكي با منشاء  انساني يا حيواني               Excipients of Human or Animal Origin   

      اطلاعات مربوط به مواد كمكي با منشاء  انساني يا حيواني با در نظر گرفتن عوامل مخاطره آميز (از قبيل، نوع منشاء، مشخصات، شرح آزمايش هاي انجام شده، اطلاعات مربوط به بي خطري ويروسي)  بايد ارائه گردد. ( شرح جزئيات در قسمت3.2.A.2   ارائه گردد. (

    به دستورالعمل هاي Q5A) ICH, Q5D و (Q6B مراجعه گردد.

    3.2.P.4.6

    مواد كمكي جديد                                                                                       Novel Excipients          جزئيات کامل فرآيند ساخت، تعيين مشخصات و کنترل مواد کمکي  که براي اولين بار در يک محصول دارويي استفاده مي شود و يا راه مصرف آن جديدمي باشد، همراه با اطلاعات تکميلي که مطالعات ايمني(باليني و/يا غيرباليني )  را پشتيباني نمايد  مطابق با فرمت ماده مؤثره ارائه گردد.( در مورد مواد زیست فن آوری جزئیات در قسمت 3.2.A.3 ارائه گردد.)

    3.2.P.5

    کنترل محصول دارويي ( با ذكر نام و شكل دارويي)                             Control of Drug Product

    3.2.P.5.1

    مشخصات                                                                                                             Specification(s)

    مشخصات محصول دارويي بايد در اين قسمت ارائه گردد.

    به دستورالعمل هايQ6A) ICH ,  Q3B و (Q6B مراجعه گردد.

     

    3.2.P.5.2

    روشهای آناليزمحصول نهاييAnalytical Procedures

    روش هاي آناليز مورد استفاده در  کنترل محصول دارويي در اين قسمت بايد ارائه گردد.

    برگه آناليزکليه روشهای كنترل محصول نهايی (تستهای شناسايی، خلوص،...) با مقایسه فرآورده رفرانس مطالعات اعتبارسنجی روش هاي كنترل (در مورد تستهای غيرفارماکوپه ای)

    اطلاعات مربوط به پايداريشماره سريهاي مورد آزمون به همراه تاريخ ساخت ، مكان ساخت و اندازه بچ

    نام و آدرس آزمايشگاه محل انجام آزمون

    روش انجام آزمون (تسريع شده و ادواري)

    شرايط نگهداري نمونه هاي مورد آزمايش                               

    نوع بسته بندي نمونه ها

    مدت زمان پايداري

    نتايج تستها ( بيان واقعي نتايج شامل : نتايج عددي ، كروماتو گرامها ، فتوگراف ژلها ، نقشه پپتيدها ، ..)

    نتيجه نهايي

    شرايط نگهداری فرآورده نهایی

     به دستورالعمل هاي Q2A) ICH و (Q6B مراجعه گردد.

    3.2.P.5.3

    اعتبار سنجي روشهاي آناليز                                          Validation of Analytical Procedures

    اطلاعات مربوط به اعتبار سنجي روش هاي آناليز، از جمله نتايج حاصل از آزمايش هاي انجام شده در مراحل آناليز محصول دارويي بايد ارائه گردد.

    به دستورالعمل هايICH Q2A),Q2B و (Q6B مراجعه گردد.

    3.2.P.5.4

    آناليزبچ ( ها)                                                                                                         Batch Analyses

    شرحي در مورد بچ ها[29] و نتايج آناليز آنها ارائه گردد.

    به دستورالعمل هايQ3B) ICH ،  Q3C, Q6Aو (Q6B مراجعه گردد.

    3.2.P.5.5

    تعيين ويژگي هاي ناخالصي ها                                                 Characterization of Impurities

    اطلاعات مربوط به تعيين ويژگي ناخالصي ها چنانچه در قسمت 3.2.S.3.2. ذکر نگرديده است, در اين قسمت ارائه گردد.     

    به دستورالعمل های ICHQ5C ,Q3B), Q6A و(Q6B  مراجعه گردد. ,

    3.2.P.5.6

    توجيه مشخصات                                                                   Justification of Specification(s)

    توجيه کافي در مورد مشخصات پيشنهاد شده براي محصول دارويي بايد در اين قسمت ارائه گردد.

    به دستورالعمل هاي Q6A, ) ICH ,Q3B و (Q6B  مراجعه گردد.

    3.2.P.6

    استاندارد هاي مرجع ( با ذكر نام و شكل دارويي)             Reference Standards or Materials

    اطلاعات مربوط به استاندارد هاي مرجع[30] که در آزمايش محصول دارويي استفاده گرديده است در صورتي که در قسمت 3.2.S.5  ذکر نگرديده است ارائه گردد.

    به دستورالعمل هاي Q6A ) ICH و (Q6B مراجعه گردد.

    3.2.P.7

    سيستم ظرف - درپوش ( با ذكر نام و شكل دارويي)        Container Closure System               توصيفي از سيستم ظرف - درپوش از جمله ماهیت هر يک از مواد تشکيل دهنده اقلام بسته بندي اوليه  و مشخصات آنها باید در این قسمت ارائه گردد. مشخصات  بايد شامل توصيف و شناسايي ابعاد اصلي و در صورت لزوم ترسيم شکل ظرف باشد.  روش هاي غير فارماکوپه اي بهمراه اعتبار سنجي آنها در صورت لزوم ارائه گردد. 

    براي مواد بسته بندي فاقد نقش محافظتي[31] ( به عنوان مثال نقش محافظت اضافی در بسته بندی  و یا در حمل و نقل  نداشته باشند.)  شرح مختصري آورده شود. اما براي مواد بسته بندي ثانويه داراي نقش حفاظتي[32] اطلاعات تکميلي در مورد مناسب بودن بسته بندي ارائه شود.

    اطلاعات مناسب در قسمت 3.2.P.2 ذکر گردد.

    3.2.P.8

    پايداري ( با ذكر نام و شكل دارويي)                                                                                   Stability

    3.2.P.8.1

    خلاصه مطالعات پايداري و نتيجه گيري                          Stability Summary and Conclusion

    نوع مطالعات پايداري  انجام شده،  پروتکل هاي مورد استفاده  و نتايج مطالعات بصورت  خلاصه ارائه گردد. اين خلاصه بايد نتايج مطالعات پايداري با توجه به شرايط نگهداري و عمر قفسه اي (تاريخ انقضاء) و در صورت لزوم، شرايط نگهداري و تاريخ انقضاء در حین استفاده محصول را به عنوان مثال شامل  گردد.

    به دستورالعمل هاي,Q1A ) ICH,Q1B ,Q3BQ5C و (Q6A مراجعه شود.

    3.2.P.8.2

    پروتکل هاي پايداري پس از ثبت وتعهد انجام پايداري

    Post approval Stability Protocol and Stability Commitment

    پروتکل هاي پايداري پس از ثبت وتعهد انجام پايداري بايد ارائه گردد

    به دستورالعمل هاي Q1A ) ICH و (Q5Cمراجعه شود.

    3.2.P.8.3

    داده هاي پايداري                                                                                                      Stability Data

    نتايج مطالعات پايداري بنحو مقتضي  به شکل  جدول، نمودار و يا  شرح آزمايش ها ارائه شود.  اطلاعات مربوط به روشهاي آناليز و اعتبار سنجي روش هاي مذکور نيز بايد ارائه گردد.

    اطلاعات مربوط به تعیین ویژگی ناخالصی ها در قسمت 3.2.P.5.5 آورده شده است.

    به دستورالعمل هايQ1A ) ICH،Q1B ،Q2A ،Q2B و (Q5Cمراجعه شود.

    3.2.A

    ضمائم                                                                                                                          Appendices

    3.2.A.1

    ماشين آلات و تجهيزات ( با ذكر نام سازنده)                                     Facilities and Equipment.

    نموداري در مورد نمايش جريان توليد از جمله نقل و انتقال مواد اوليه، کارکنان، مواد زائد، و مواد بينابيني به داخل وبيرون از فضاي توليد ارائه گردد. اطلاعات با توجه به فضاهاي هم جوار و يا اتاق هايي که يکپارچگي محصول را در بر مي گيرد ارائه گردد.

    درهمان فضايي که متقاضي درخواست نموده، کليه اطلاعات مربوط به محصولات توليد شده در حين توسعه و يا تائيد شده و يا محصولاتي که بصورت دستي توليد شده اند ضميمه گردد.

    شرح مختصري از تجهيزات مرتبط با توليد و استفاده آنها (اختصاصي يا چند کاره) ارائه گردد. اطلاعات بايد بنحو مقتضي آماده سازي، تميز کردن، استريليزاسيون و نحوه نگهداري وسيله مذکور و مواد مورد نياز را شامل گردد. 

    در محلي که عمليات تهيه بانک هاي سلولي و توليد محصولات انجام مي گردد، ارائه اطلاعات بايد شامل مراحلي از قبيل برنامه نظافت و توليد و طراحي شکل دستگاه  از نظر کلاس بندي فضاي توليد جهت جلوگيري از آلودگي يا آلودگي هاي  متقابل محيط و وسايل توليد باشد.

    3.2.A.2

    ارزيابي ايمني عوامل مخاطره آمیز ( با ذكر نام, شكل دارويي و سازنده )

    Adventitious Agents Safety Evaluation

    اطلاعات مربوط به احتمال آلودگي عوامل مخاطره آمیز در اين قسمت ارائه گردد.

    براي عوامل مخاطره آمیز غير ويروسي:

     به منظور هشدار و کنترل حضور عوامل مخاطره آمیز غير ويروسي ( از قبيل TSE[33],باکتري ،  مايکوپلاسما و قارچ)   اطلاعات با ذکر  جزئيات ارائه گردد. بعنوان مثال اين اطلاعات شامل ، گواهي و يا انجام آزمايش روي مواد اوليه و کمکي ، و کنترل مراحل توليد,  به نحو مقتضي  باشد.

    به دستورالعمل هاي  Q5A ) ICH، Q5Dو Q6B ( مراجعه شود.

    براي عوامل مخاطره آمیز ويروسي:

     اطلاعات با ذکر  جزئيات مربوط به مطالعات ارزيابي بی خطری ويروسي ارائه گردد.  مطالعات ارزيابي ايمني ويروسي نمايانگر اين باشد که مواد بکار رفته در توليد سالم و مورد آزمايش قرار گرفته است و همچنین عوامل مخاطره آمیز  در فرآيند توليد، حذف گرديده است.

    به دستورالعمل هاي Q5A ) ICH، Q5DوQ6B (مراجعه شود.

    مواد با منشاء بيولوژيک:

    جهت ارزيابي بي خطري ويروسي مواد، با منشاء انسان يا حيوان ( از قبيل مايعات بيولوژيک، بافت، اندام، رده هاي سلولي) اطلاعات ضروري بايد ارائه گردد. (اطلاعات مربوطه در قسمت هاي  3.2.S.2.3 و 3.2.P.4.5 ملاحظه گردد.) براي رده هاي سلولي، اطلاعات مربوط به  انتخاب، آزمايشات  و ارزيابي بي خطري براي آلودگي هاي بالقوه ويروسي سلول ها وتضمين کيفيت بانک هاي سلولي ازنظرويروسي ارائه گردد. (اطلاعات مربوطه در قسمت 3.2.S.2.3 ملاحظه گردد.)

    آزمايشات مراحل مناسب توليد:

    دلايل انتخاب آزمايشات ويرولوژي مرتبط با مراحل توليد ( از قبيل سوبستراي سلولي، محصول فرآوري نشده يا آزمايشات پس از ويروس زدايي) ارائه گردد. نوع آزمايش، حساسيت و اختصاصي بودن آزمايش بنحومقتضي و توالي انجام آزمايشات ضميمه گردد. نتايج تائيديه آزمايش مبني بر عاري بودن محصول از آلودگي هاي ويروسي در مرحله مناسبي  از توليد ارائه گردد. (اطلاعات مربوطه در قسمت هاي  3.2.S.2.4 و 3.2.P.3.4  ملاحظه گردد.)

    آزمايشات ويروسي محصول فرآوري نشده:

    نتايج آزمايشات ويروسي محصول فرآوري نشده مطابق با دستورالعمل Q5A و Q6BICH ضميمه گردد.

    مطالعات ويروس زدايي:

    دلايل منطقي و برنامه عملي براي ارزيابي ويروس زدايي و نتايج و ارزيابي مطالعات ويروس زدايي مطابق با دستورالعمل Q5A، ICH ارائه گردد. اطلاعات مي تواند شامل معرفي اعتبار سنجي  در مدل هاي کوچک در مقايسه با فرآيند هاي مقادير تجاري باشد، کارايي مراحل غيرفعال نمودن يا ويروس زدايي در تجهيزات توليد، مواد و  مراحلي از توليد که قادر به حذف و يا غير فعال نمودن ويروس ها باشد عنوان گردد. (اطلاعات مربوطه در قسمت هاي  3.2.S.2.5 و 3.2.P.3.5  ملاحظه گردد.)

    به دستورالعمل هاي  Q5A ) ICH، Q5Dو Q6B ( مراجعه شود.

    3.2.A.3

    مواد کمکي                                                                                                                    Excipients

    در مورد مواد کمکی که در ساخت محصولات زیست فن آوری استفاده شده است اطلاعات بیشتری ارائه گردد.

    3.2.R

    اطلاعات منطقه اي                                                                                   Regional Information

    هر گونه اطلاعات اختصاصي اضافي در مورد ماده مؤثره و محصول دارويي مربوط به هر منطقه در اين قسمت ارائه گردد.

     

    3.3

    منابع                                                                                            Literature References              آدرس مآخذ ( در صورت لزوم) در اين قسمت ذکر گردد.

     

     

    فرمت کلی پروتکل بالینی برای بررسی اثربخشی مقایسه ای داروی بیوژنریک جهت ارائه به سازمان غذا و دارو

    1. عنوان مطالعه

    2. مشخصات محقق اصلي و همكاران

    3. مشخصات پشتيبان مالي مطالعه

    4. مقدمه و مروري بر مطالعات انجام شده قبلی بر روی فرآورده (بروشور محقق) و ضرورت انجام کارآزمایی

    5. نوع مطالعه با توجه به عنوان و اهداف کارآزمایی

    6. توصیف دقیق جمعيت مورد مطالعه

    7. معيارهاي ورود، عدم ورود و خروج از مطالعه

    8. پيامدهاي اوليه و ثانويه

    9. نحوه محاسبه حجم نمونه

    10. ابزار و روش جمع آوری اطلاعات با توجه به نوع مطالعه

    11. مشخصات فرآورده های مورد مطالعه و رفرانس

    12. نحوه تصادفي کردن مطالعه

    13. فلوچارت انجام مطالعه

    14. نحوه کورسازي مطالعه

    15. ملاحظات اخلاقي و نکات مربوط به سلامت افراد و بي ضرري مطالعه

    16. نحوه جمع آوري و مديريت داده ها

    17. جدول زمان بندی اجرا و طول دوره ی مطالعه

    18. ارائه ضمائم و مستندات زیر همراه با پروتکل کارآزمایی بالینی به سازمان غذا و دارو الزامی است:

      1. تصوير گواهينامه شركت در دوره کارآزمايي باليني مطلوب (GCP) محقق اصلي يايکي از همکاران

      2. نمونه فرم كامل رضايت نامه بيمار تائيد شده توسط كميته اخلاق پزشكي و راهنماي تكميل آن

      3. فرم ثبت اطلاعات كلينيكي و پاراكلينكي  CRF (case report form)

      4. ساير فرم ها و پرسشنامه هاي مورد استفاده در غربالگري بيماران، نمونه گيري تصادفي، ثبت عوارض جانبي داروها، ارزيابي، پيگيري ها و...... در شكل نهائي

      5. مجوز ریلیز سری ساخت فرآورده بیوژنریک مورد استفاده در مطالعه بالینی (صادره توسط اداره کل نظارت بر امور دارو)

      6. تائيديه كميته اخلاق پزشكي يكي دانشگاه هاي علوم پزشكي یا کمیته کشوری اخلاق در پژوهش هایپزشکی حسب مورد

      7. تصوير قرارداد بين پشتيبان مالي طرح(شرکت دارویی) و محقق اصلي و/يا شخصيت حقوقي مربوطه تصوير قرارداد بين پشتيبان مالي طرح (شرکت دارویی) و ناظرين علمي و اجرائي (که قبلا به تأیید سازمان غذا و دارو رسیده اند) و/يا شخصيت حقوقي مربوطه

      8. گواهي وجود يا عدم وجود هرگونه ارتباط مالي و غيرمالي ديگر بين محقق اصلي ويا همكاران وي با شركت داروئي پشتيبان مطالعه و يا هولدينگ داروئي مربوطه

      9. بیمه نامه پشتيبان مالي طرح (شركت داروئي) مبني بر جبران هر گونه خسارت جاني و مالي و يا عارضه نامطلوب ناشي از شركت در مطالعه و مصرف فرآورده تحقيقاتي به بيماران شركت كننده

      10. شماره ثبت مطالعه در مرکز ثبت کارآزمايي هاي باليني ايران IRCT))

     

     

    فرمت کلی گزارشات نتایج مطالعات بالینی جهت ارائه به سازمان غذا و دارو

    1. چکیده و خلاصه کارآزمایی

    2. فهرست عناوین

    3. تعریف واژه ها

    4. ملاحظات اخلاقی

    5. ساختار اجرایی و همکاران مطالعه

    6. مشخصات پشتیبان مالی مطالعه (شرکت دارویی)

    7. اظهارنامه تقابل منافع

    8. مقدمه، اهداف مطالعه شامل هدف کلی، اهداف اولیه و ثانویه

    9. طرح و روش مطالعه شامل ساختار کلی مطالعه، جامعه مورد مطالعه، معیارهای ورود و خروج

    10. مشخصات دقیق داروهای مورد استفاده در مطالعه (داروی مرجع و داروی مورد مطالعه)

    11. نحوه انجام تصادفی سازی

    12. نحوه دریافت دارو

    13. نحوه انجام کورسازی

    14. درمانهای مجاز قبل و حین مطالعه و کمپلیانس درمانی

    15. معیارهای بررسی اثر بخشی دارو

    16. معیارهای بررسی عوارض جانبی دارو

    17. معیارهای بررسی تحمل پذیری دارو

    18. اطمینان از کیفیت داده ها

    19. روش های آماری و نحوه تعیین حجم نمونه

    20. تغییرات پروتکل

    21. یافته ها شامل نتایج آنالیز داده های دموگرافیک و متغیر های زمینه ای، داده های مربو ط به سوابق پزشکی بیماران، داده های مربوط به عوارض جانبی دارو، داده های مربوط به عوارض جانبی سیستمیک، داده های مربوط به عوارض جانبی موضعی، داده های مربوط به عوارض جانبی آزمایشگاهی، داده های مربوط به تحمل پذیری دارو

    22. موارد توقف موقتی درمان

    23. موارد خروج از طرح

    24. نتایج آنالیز داده های مربوط به اثر بخشی دارو

    25. نتایج آنالیز مربوط به ایمنی دارو

    26.    بحث و نتیجه گیری

     


    Numbering1-

    [2]- International Conference on Harmonization

    [3]- Pagination

    [4]- Covering Letter

    [5]- Reprocessing

    [6]Quality Overall Summary

    [7]در مورد فرآورده هاي دارويي که داراي بيش از يک ماده دارويي باشد، اطلاعات مربوط به قسمت S براي  هر يک از مواد داروييبايد تکميل گردد

    [8]International Nonproprietary Name

    [9]United State Adopted Name

    [10]Japanese Accepted Name

    [11]British Approved Name

    [12]Chemical Abstracts Service

    [13]Glycosylation Sites

    [14] Modification

    [15]Post-translational

    [16] Molecular mass

     

    [17]harvest(s)

     

    [18]Genetically modify

    [19] Master Cell Bank

    [20]reprocessing steps

     

    [21]Nonfunctional secondary packaging

    [22]Functional secondary packaging

    [23] Leaching

    [24]Real Time

    [25]برای محصولات دارویی که دارای حلال جهت آماده سازی می باشند، برای حلال باید اطلاعات مربوط به قسمتP(محصول دارویی) بطور جداگانه تکمیل شود.

    [26] نظر به اينکه توليد کننده محصولات ژنريک و ژنريک اختصاصي  الزامي بر توليد بچ باليني ندارند، بنابر اين از ارائه مدارک مربوط به مطالعات باليني معاف مي باشد

    [27]Dissolution

    [28]Aggregation

    [29]در مورد محصول توليد داخل يک بچ صنعتي کفايت مي نمايد.

    [30]در مورد محصولات توليد داخل در صورت توجيه شرايط و ارائهSOP , استاندارد کاري(Working Standard) قابل قبول مي باشد.

    [31]Nonfunctional secondary packaging

    [32]Functional secondary packaging

    [33]Transmissible spongiform encephalopathy

Browse by Audience

لینکهای داخلی

Browse by Audience

لینکها